Os processos farmacocinéticos - absorção, distribuição, deposição, biotransformação e excreção - estão associados à penetração dos medicamentos através membranas biológicas(principalmente através das membranas citoplasmáticas das células). Existir seguintes métodos penetração de substâncias através de membranas biológicas: difusão passiva, filtração, transporte ativo, difusão facilitada, pinocitose (Fig. 1.1).
Difusão passiva. Por difusão passiva, as substâncias penetram na membrana ao longo de um gradiente de concentração (se a concentração de uma substância em um lado da membrana for maior do que no outro, a substância se move através da membrana de uma concentração mais alta para uma mais baixa). Este processo não requer energia. Como as membranas biológicas são compostas principalmente por lipídios, substâncias que são solúveis em lipídios e não possuem carga, ou seja, penetram facilmente através delas dessa forma. substâncias lipofílicas apolares. Em contraste, os compostos polares hidrofílicos praticamente não penetram diretamente através dos lipídios da membrana.

Espaço extracelular através de lipídios
Ativo
transporte
Biológico
membrana
Arroz. 1.1. Os principais métodos de penetração de substâncias através de membranas biológicas (De: Rang N.P. etal. Pharmacology. - Ln, 2003, conforme alterado).

Se os LVs são eletrólitos fracos - ácidos fracos ou bases fracas, então a penetração de tais substâncias através das membranas depende do grau de sua ionização, uma vez que apenas moléculas não ionizadas (sem carga) da substância passam facilmente através da dupla camada lipídica da membrana por difusão passiva.
O grau de ionização de ácidos fracos e bases fracas é determinado por: valores de pH do meio; constante de ionização (Ka) de substâncias.
Os ácidos fracos são mais ionizados em ambiente alcalino e as bases fracas são mais ionizadas em ambiente ácido.
Ionização de ácidos fracos
HA^H+ +A~
ambiente alcalino
Ionização de bases fracas
BH+^B+H+
azedo
Quarta-feira
A constante de ionização caracteriza a capacidade de uma substância se ionizar em um determinado valor de pH do ambiente. Na prática, para caracterizar a capacidade de ionização das substâncias, utiliza-se o indicador pKa, que é o logaritmo negativo de Ka(-log Ka). O indicador pKa é numericamente igual ao valor do pH do meio no qual metade das moléculas de uma determinada substância são ionizadas. Os valores de pKa de ácidos fracos, bem como de bases fracas, variam amplamente. Quanto menor o pKa de um ácido fraco, mais facilmente ele se ioniza, mesmo em concentrações relativamente baixas. valores baixos pH do ambiente. Assim, o ácido acetilsalicílico (pKa = 3,5) em pH 4,5 é ionizado em mais de 90%, enquanto o grau de ionização do ácido ascórbico (pKa = 11,5) no mesmo valor de pH é uma fração de um por cento (Fig. 1.2). Para bases fracas existe uma relação inversa. Quanto maior o pKa de uma base fraca, mais ionizada ela é, mesmo em temperaturas relativamente baixas. valores altos pH do ambiente.
O grau de ionização de um ácido fraco ou base fraca pode ser calculado usando a fórmula de Henderson-Hasselbalch:

Arroz. 1.2. Dependência do grau de ionização dos ácidos fracos do pH do meio e do pKa dos compostos.
A - ácido acetilsalicílico (pKa = 3,5); B- ácido ascórbico(pKa = 11,5).

log-^-U рН-рК [VENENO] “
para ácidos fracos,%-SH- = pH-pKa [VH + ]
para bases fracas.
Esta fórmula permite determinar qual será o grau de penetração dos medicamentos (ácidos fracos ou bases fracas) através das membranas que separam o ambiente do corpo do Significados diferentes pH, por exemplo, durante a absorção de medicamentos do estômago (pH 2) para o plasma sanguíneo (pH 7,4).
A difusão passiva de substâncias polares hidrofílicas é possível através dos poros da água (ver Fig. 1.1). São moléculas de proteína na membrana celular, permeáveis ​​​​à água e às substâncias nela dissolvidas. Contudo, o diâmetro dos poros aquosos é pequeno (cerca de 0,4 nm) e apenas pequenas moléculas hidrofílicas (por exemplo, ureia) podem penetrar através deles. Mais hidrofílico substâncias medicinais, cujo diâmetro de moléculas é superior a 1 nm, não passam pelos poros de água da membrana celular. Portanto, a maioria dos medicamentos hidrofílicos não penetra nas células.
Filtração - este termo é usado tanto em relação à penetração substâncias hidrofílicas através dos poros de água na membrana celular e em relação à sua penetração nos espaços intercelulares. A filtração de substâncias hidrofílicas através dos espaços intercelulares ocorre sob pressão hidrostática ou osmótica. Este processo é essencial para a absorção, distribuição e excreção de fármacos hidrofílicos e depende do tamanho dos espaços intercelulares.
Como os espaços intercelulares em vários tecidos não idênticos em tamanho, medicamentos hidrofílicos com De maneiras diferentes as injeções são absorvidas de forma desigual e distribuídas de maneira desigual no corpo. Por exemplo, cerca
Os espaços entre as células epiteliais da mucosa intestinal são pequenos, o que dificulta a absorção de medicamentos hidrofílicos do intestino para o sangue.
Os espaços entre as células endoteliais dos vasos do tecido periférico ( músculos esqueléticos, tecido subcutâneo, órgãos internos) têm o suficiente tamanhos grandes(cerca de 2 nm) e permitem a passagem da maioria dos medicamentos hidrofílicos, o que garante uma penetração bastante rápida dos medicamentos dos tecidos para o sangue e do sangue para os tecidos. Ao mesmo tempo, não existem espaços intercelulares no endotélio dos vasos cerebrais. As células endoteliais aderem firmemente umas às outras, formando uma barreira (barreira hematoencefálica) que impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue para o cérebro (Fig. 1.3).
O transporte ativo é realizado por meio de sistemas de transporte especiais. Normalmente são moléculas de proteína que penetram na membrana celular (ver Fig. 1.1). A substância se liga a uma proteína transportadora com fora membranas. Sob a influência da energia ATP, ocorre uma mudança na conformação da molécula de proteína, o que leva à diminuição da força de ligação entre o transportador e a substância transportada e à liberação da substância de dentro membranas. Desta forma, algumas substâncias polares hidrofílicas podem penetrar na célula.
Filtração de substâncias hidrofílicas através de espaços intercelulares

Passiva
difusão
lipofílico
substâncias
Arroz. 1.3. Penetração de substâncias através das paredes dos capilares cerebrais (A) e dos capilares dos músculos esqueléticos (B). (De: Wingard L.B. Human Pharmacology. - Phil., 1991, conforme alterado).
O transporte ativo de substâncias através de uma membrana tem as seguintes características: especificidade (proteínas de transporte se ligam e transferem seletivamente

transportam apenas certas substâncias através da membrana), saturação (quando todas as proteínas transportadoras estão ligadas, a quantidade de substância transportada através da membrana não aumenta), ocorre contra o gradiente de concentração, requer energia (portanto, é inibida por venenos metabólicos).
O transporte ativo está envolvido na transferência através das membranas celulares de substâncias necessárias ao funcionamento celular, como aminoácidos, açúcares, pirimidinas e bases purinas, ferro, vitaminas. Algumas drogas hidrofílicas penetram nas membranas celulares usando transporte ativo. Esses LPs entram em contato com o mesmo sistemas de transporte, que realizam a transferência dos compostos acima através de membranas.
A difusão facilitada é a transferência de substâncias através de membranas por meio de sistemas de transporte, que ocorre ao longo de um gradiente de concentração e não requer energia. Assim como o transporte ativo, a difusão facilitada é um processo saturável e específico da substância. Este transporte facilita a entrada de substâncias polares hidrofílicas na célula. Desta forma, a glicose pode ser transportada através da membrana celular.
Além das proteínas transportadoras, que realizam o transporte transmembrana de substâncias para dentro da célula, as membranas de muitas células contêm proteínas de transporte - glicoproteínas P, que ajudam a remover compostos estranhos das células. Bomba de glicoproteína P encontrada em células epiteliais intestinos, nas células endoteliais dos vasos cerebrais, formando a barreira hematoencefálica, na placenta, fígado, rins e outros tecidos. Essas proteínas de transporte impedem a absorção de certas substâncias, sua penetração através de barreiras histohemáticas e afetam a excreção de substâncias do organismo.
Pinocitose (do grego ripo - bebida). Moléculas grandes ou agregados de moléculas entram em contato com superfície externa membrana e são circundados por ela para formar uma vesícula (vacúolo), que se separa da membrana e mergulha na célula. O conteúdo da vesícula pode então ser liberado dentro da célula ou do outro lado da célula para o exterior por exocitose.

Farmacologia geral

A. Farmacocinética

Farmacocinética – absorção, distribuição, deposição, transformação e excreção de fármacos.

Todos esses processos estão associados à penetração de medicamentos através da membrana celular (citoplasmática). Os principais métodos de penetração de substâncias através da membrana celular: difusão passiva, filtração, transporte ativo, difusão facilitada, pinocitose.

A difusão passiva é a penetração de substâncias através de uma membrana em qualquer lugar ao longo de um gradiente de concentração (se em um lado da membrana a concentração de uma substância for maior do que no outro lado, a substância penetra através da membrana em direção a uma concentração mais baixa). Como as membranas consistem principalmente de lipídios, substâncias lipofílicas apolares, ou seja, penetram facilmente através da membrana celular por difusão passiva. substâncias que são altamente solúveis em lipídios e não carregam cargas elétricas. Pelo contrário, as substâncias polares hidrofílicas (substâncias altamente solúveis em água e com cargas elétricas) praticamente não penetram na membrana por difusão passiva.

Muitas substâncias medicinais são eletrólitos fracos - compostos fracamente ácidos ou bases fracas. Em solução, algumas dessas substâncias estão na forma não ionizada (não polar) e algumas estão na forma de íons transportando cargas elétricas. A ionização de compostos ácidos ocorre através da sua dissociação.

A ionização das bases ocorre através de sua protonação.

Por difusão passiva, a parte não ionizada (não polar) do eletrólito fraco penetra através das membranas. Assim, a difusão passiva de eletrólitos fracos é inversamente proporcional ao grau de sua ionização.

Num ambiente ácido, a ionização das bases aumenta, e num ambiente alcalino, a ionização dos compostos ácidos aumenta. Porém, deve-se levar em consideração o indicador pKa - o logaritmo negativo da constante de ionização. Numericamente, pK a é igual ao pH no qual metade das moléculas do composto são ionizadas.

Valores de pKa para diferentes ácidos e razões diferentes pode variar significativamente. Pode-se presumir, por exemplo, que o ácido acetilsalicílico (aspirina) em pH 4,5 se dissociará pouco. No entanto, para acetil ácido salicílico pK a = 3,5, e o resultado é inesperado.

Para determinar o grau de ionização, use a fórmula de Henderson-Hasselbalch:

Portanto, em pH 4,5 ácido acetilsalicílico quase completamente dissociado.

Filtração. A membrana celular possui canais de água (poros de água) através dos quais a água passa e substâncias polares hidrofílicas dissolvidas na água podem passar se o tamanho de suas moléculas não exceder o diâmetro dos canais. Este processo é chamado de filtração.

Já que através dos canais de água cito membrana de plasma não há movimento unidirecional constante da água; vários autores acreditam que substâncias polares hidrofílicas passam através de canais de água

penetrar por difusão passiva ao longo de um gradiente de concentração (difusão passiva na fase aquosa).

No entanto, o diâmetro dos canais de água da membrana citoplasmática é muito pequeno - 0,4 nm, de modo que a maioria dos medicamentos não passa por esses canais.

A filtração também é chamada de passagem de água e substâncias nela dissolvidas. através dos espaços intercelulares. Por filtração, as substâncias polares hidrofílicas passam pelos espaços intercelulares. O grau de sua filtração depende do tamanho dos espaços intercelulares.

No endotélio dos vasos cerebrais não existem espaços intercelulares e a filtração da maioria dos medicamentos é impossível. O endotélio dos vasos cerebrais forma uma barreira que impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no cérebro - barreira hematoencefalica.

Em algumas áreas do cérebro existem “defeitos” na barreira hematoencefálica, através da qual podem passar substâncias polares hidrofílicas. Assim, na área postrema da medula oblonga, substâncias polares hidrofílicas podem penetrar na zona de gatilho do centro do vômito.

Algumas substâncias polares hidrofílicas atravessam a barreira hematoencefálica por transporte ativo (por exemplo, levodopa).

Substâncias apolares lipofílicas passam facilmente através da barreira hematoencefálica por difusão passiva.

No endotélio vascular dos tecidos periféricos (músculos, tecido subcutâneo, órgãos internos) os espaços intercelulares são bastante grandes e a maioria dos fármacos polares hidrofílicos passam facilmente através deles por filtração. Quando administradas por via intravenosa, essas substâncias penetram rapidamente nos tecidos. Com subcutâneo injeção intramuscular as substâncias penetram dos tecidos para o sangue e se espalham por todo o corpo.

EM trato gastrointestinal as lacunas entre as células epiteliais da membrana mucosa são pequenas e a filtração de substâncias é limitada, de modo que os compostos polares hidrofílicos são pouco absorvidos no trato gastrointestinal. Assim, o composto polar hidrofílico neostigmina (prozerina) é administrado por via subcutânea na dose de 0,0005 g, e para obter efeito semelhante quando tomado por via oral é necessária uma dose de 0,015 g.

Substâncias apolares lipofílicas no trato gastrointestinal são bem absorvidas por difusão passiva.

O transporte ativo é o transporte de medicamentos através de membranas usando sistemas de transporte especiais. Tais sistemas de transporte são geralmente moléculas de proteínas funcionalmente ativas incorporadas na membrana citoplasmática. Um medicamento com afinidade pelo sistema de transporte liga-se aos sítios de ligação desse sistema em um lado da membrana; então a molécula de proteína se conforma e a substância é liberada do outro lado da membrana.

O transporte ativo é seletivo, saturável, requer energia e pode ocorrer contra um gradiente de concentração.

A difusão facilitada é a transferência de uma substância através de membranas por sistemas de transporte especiais ao longo de um gradiente de concentração sem consumo de energia.

Pinocitose - invaginações membrana celular, circundando as moléculas da substância e formando vacúolos que penetram na célula e liberam a substância do outro lado da célula.

Absorção (absorção)

Na maioria das vias de administração, os medicamentos passam por um processo de absorção antes de entrarem na corrente sanguínea.

Existem enterais (através do trato digestivo) e parenterais (além de trato digestivo) vias de administração de medicamentos.

Vias enterais de administração- administração de substâncias debaixo da língua, por dentro, por via retal. Com estas vias de administração, as substâncias são absorvidas principalmente por difusão passiva. Portanto, as substâncias apolares lipofílicas são bem absorvidas e os compostos polares hidrofílicos são pouco absorvidos.

Quando as substâncias são administradas sob a língua (por via sublingual), a absorção ocorre rapidamente e as substâncias entram na corrente sanguínea, desviando do fígado. Contudo, a superfície de absorção é pequena e apenas substâncias altamente ativas prescritas em pequenas doses podem ser administradas desta forma. Por exemplo, comprimidos de nitroglicerina contendo 0,0005 g de nitroglicerina são usados ​​por via sublingual; o efeito ocorre dentro de 1-2 minutos.

Ao prescrever substâncias por via oral (per os), os medicamentos (comprimidos, drágeas, misturas, etc.) são engolidos; A absorção de substâncias ocorre principalmente no intestino delgado.

De intestino delgado as substâncias entram no fígado através do sistema da veia porta e só então na corrente sanguínea geral. No fígado, muitas substâncias sofrem transformações (biotransformação); algumas substâncias são excretadas do fígado com a bile. A este respeito, apenas parte da substância administrada pode entrar no sangue; o resto está exposto eliminação durante a primeira passagem (passagem) pelo fígado.

As substâncias medicinais podem ser absorvidas de forma incompleta no intestino e sofrer metabolismo na parede intestinal. Portanto, eles costumam usar mais termo geral - “eliminação pré-sistêmica”.

A quantidade de substância inalterada que entra na corrente sanguínea geral, como percentagem da quantidade administrada, é designada pelo termo "biodisponibilidade". Por exemplo, a biodisponibilidade do pró-pranolol é de 30%. Isto significa que quando tomado por via oral na dose de 0,01 g (10 mg), apenas 0,003 g (3 mg) de propranolol inalterado entra no sangue.

Para determinar a biodisponibilidade, a substância medicamentosa é injetada na veia (com administração intravenosa, a biodisponibilidade da substância é de 100%). Em determinados intervalos de tempo, a concentração da substância no plasma sanguíneo é determinada e é construída uma curva de mudanças na concentração da substância ao longo do tempo. Em seguida, a mesma dose da substância é prescrita por via oral, a concentração da substância no sangue é determinada e uma curva concentração-tempo é traçada (Fig. 1).

A área sob as curvas é medida - AUC (Área sob a curva). Biodisponibilidade - F (fração) é definido como a razão entre a AUC quando administrada por via oral e a AUC quando administrada por via intravenosa e é expressa como uma porcentagem

Com a mesma biodisponibilidade de duas substâncias, a taxa de entrada na corrente sanguínea geral pode ser diferente. Consequentemente, o tempo para atingir a concentração máxima será diferente, concentração máxima no plasma sanguíneo, a magnitude do efeito farmacológico. Neste sentido, é introduzido o conceito de “bioequivalência”. Bioequivalência de duas substâncias significa biodisponibilidade, pico de ação, natureza e magnitude semelhantes efeito farmacológico.

Alguns medicamentos são administrados por via retal (no reto) como supositórios retais(supositórios) ou enemas medicinais. Nesse caso, 50% da substância, após absorção, entra na corrente sanguínea, contornando o fígado.

Arroz. 1. Biodisponibilidade da substância medicamentosa

A biodisponibilidade (F - Fração) é definida como a razão das áreas sob as curvas

concentração - tempo(AUC) quando a substância é tomada por via oral e administrada por via intravenosa.

Vias parenterais de administração- introdução de substâncias que contornam o trato digestivo. As vias de administração parenteral mais comuns são na veia, sob a pele e nos músculos.

Quando administrado por via intravenosa, o medicamento entra imediatamente na corrente sanguínea; o efeito da substância se desenvolve muito rapidamente, geralmente em 1-2 minutos. Para não criar muito sangue alta concentração substâncias, a maioria medicação antes da administração intravenosa, diluído em 10-20 ml de solução isotônica (0,9%) de cloreto de sódio ou solução isotônica (5%) de glicose e administrado lentamente durante vários minutos. Freqüentemente, substâncias medicinais em 250-500 ml de solução isotônica são injetadas na veia, às vezes durante muitas horas.

Não pode ser injetado na veia soluções de óleo e suspensões (suspensões) devido ao risco de obstrução vascular (embolia). No entanto, pequenas quantidades de soluções hipertônicas (por exemplo, 10-20 ml de solução de glicose a 40%) são às vezes administradas por via intravenosa, que são rapidamente diluídas com sangue.

Quando administradas por via intramuscular (mais frequentemente nos músculos das nádegas), as substâncias podem ser absorvidas por difusão passiva e por filtração (através de espaços intercelulares no endotélio dos vasos sanguíneos). Assim, tanto os compostos lipofílicos não polares como os hidrofílicos polares podem ser administrados por via intramuscular.

Não pode ser injetado nos músculos soluções hipertônicas e irritantes. Ao mesmo tempo, soluções e suspensões de óleo são injetadas nos músculos. Quando uma suspensão é administrada, um depósito de medicamento é criado no músculo, a partir do qual o medicamento pode ser absorvido lenta e continuamente pelo sangue.

Quando administradas por via subcutânea (no tecido adiposo subcutâneo), as substâncias são absorvidas da mesma forma que quando administradas por via intramuscular, mas de forma mais lenta, pois o suprimento sanguíneo para o tecido subcutâneo é menor que o suprimento sanguíneo para os músculos esqueléticos. Às vezes, soluções e suspensões oleosas são injetadas sob a pele. No entanto, em comparação com a injeção nos músculos, as soluções e suspensões oleosas são absorvidas mais lentamente e podem formar infiltrados.

De outras vias de administração de medicamentos para prática clínica usar administração de inalação(inalação de substâncias gasosas, vapores de líquidos voláteis, aerossóis), introdução de substâncias sob as membranas do cérebro, administração intra-arterial e algumas outras.

Distribuição

Quando entram na corrente sanguínea geral, as substâncias apolares lipofílicas são distribuídas de maneira relativamente uniforme no corpo, enquanto as substâncias polares hidrofílicas são distribuídas de forma desigual. Os obstáculos à distribuição de substâncias polares hidrofílicas são, em particular, barreiras histo-hemágicas, aqueles. barreiras que separam certos tecidos do sangue. Tais barreiras incluem as barreiras hematoencefálica, hemato-oftálmica e placentária.

A barreira hematoencefálica é formada por uma camada de células endoteliais dos capilares cerebrais, nas quais não existem espaços intercelulares. A barreira hematoencefálica impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no tecido cerebral. Para inflamação meninges a permeabilidade da barreira hematoencefálica aumenta.

A barreira hemato-oftálmica impede a penetração de substâncias polares hidrofílicas do sangue no tecido ocular.

A barreira placentária durante a gravidez impede a penetração de uma série de substâncias do corpo da mãe no corpo do feto.

Para caracterizar a distribuição de uma substância medicamentosa, use volume aparente de distribuição- V d (Volume de distribuição).

Em um sistema modelo farmacocinético de compartimento único,

onde D é a dose, C o é a concentração inicial. Portanto, o volume aparente de distribuição pode ser definido como o volume hipotético de fluidos corporais em que, após administração intravenosa, sujeita a distribuição instantânea e uniforme, a concentração da substância é igual à sua concentração no plasma sanguíneo. Vd é determinado em litros ou l/kg.

Se por pessoa condicional com peso corporal de 70 kg V ​​​​d = 3 l (volume de plasma sanguíneo), isso significa que a substância está no plasma sanguíneo e não penetra elementos moldados sangue e não vai além da corrente sanguínea.

V d = 15 l significa que a substância está no plasma sanguíneo (3 l), no fluido intercelular (12 l) e não penetra nas células dos tecidos.

V d = 40 eu ( total fluido corporal) significa que a substância é distribuída no fluido extracelular e intracelular.

V d = 400 - 600 -1000 l significa que a substância se deposita nos tecidos periféricos e sua concentração no sangue é baixa. Por exemplo, para imipramina (antidepressivo tricíclico) V d = 23 l/kg, ou seja, aproximadamente 1600 litros. A este respeito, a concentração de imipramina no sangue é muito baixa e a hemodiálise não é eficaz em caso de intoxicação por imipramina.

Depósito

Quando um medicamento é distribuído no corpo, parte da substância pode ser retida (depositada) em vários tecidos. Do “depósito” a substância é liberada no sangue e tem efeito farmacológico. Substâncias lipofílicas podem ser depositadas no tecido adiposo. Assim, o agente anestésico intravenoso tiopental sódico provoca anestesia, que dura de 15 a 20 minutos. A curta duração de ação se deve ao fato de 90% do tiopental sódico ser depositado no tecido adiposo. Após o término da anestesia, ocorre o sono pós-anestésico, que dura de 2 a 3 horas e está associado à ação do medicamento liberado do depósito de gordura.

Antibióticos do grupo das tetraciclinas muito tempo depositado em tecido ósseo. As tetraciclinas não são recomendadas para uso em crianças menores de 8 anos, pois, quando depositadas no tecido ósseo, podem atrapalhar o desenvolvimento do esqueleto.

Muitas substâncias são depositadas no sangue, ligando-se às proteínas do plasma sanguíneo. Em combinação com proteínas plasmáticas, as substâncias não apresentam atividade farmacológica. Porém, parte da substância é liberada de sua ligação às proteínas e tem efeito farmacológico. Substâncias que se ligam mais fortemente às proteínas podem deslocar substâncias com menor força de ligação. O efeito da substância deslocada é potencializado à medida que aumenta a concentração de sua forma livre (ativa) no plasma sanguíneo. Por exemplo, sulfonamidas, salicilatos podem assim aumentar o efeito de medicamentos prescritos simultaneamente anticoagulantes indiretos. Neste caso, a coagulação do sangue pode diminuir excessivamente, causando sangramento.

Biotransformação

A maioria das substâncias medicinais do corpo sofre transformações (biotransformação). Distinguir transformação metabólica(oxidação, redução, hidrólise) e conjugação(acetilação, metilação, formação de compostos com ácido glucurônico, etc.). Conseqüentemente, os produtos de transformação são chamados de metabólitos e conjugados. Normalmente, uma substância sofre primeiro transformação metabólica e depois conjugação. Os metabólitos, via de regra, são menos ativos que os compostos originais, mas às vezes são mais ativos (mais tóxicos) que as substâncias originais. Os conjugados geralmente são inativos.

A maioria das substâncias medicinais sofre biotransformação no fígado sob a influência de enzimas localizadas no retículo endoplasmático das células do fígado e chamadas enzimas microssomais(principalmente isoenzimas do citocromo P-450).

Essas enzimas atuam sobre substâncias lipofílicas apolares, convertendo-as em compostos polares hidrofílicos que são mais facilmente excretados do corpo. A atividade das enzimas microssomais depende do sexo, da idade, da doença hepática e do efeito de certos medicamentos.

Assim, nos homens a atividade das enzimas microssomais é ligeiramente superior à das mulheres (a síntese destas enzimas é estimulada pelos hormônios sexuais masculinos). Portanto, os homens são mais resistentes à ação de muitas substâncias farmacológicas.

Em recém-nascidos, o sistema de enzimas microssomais é imperfeito, portanto, vários medicamentos (por exemplo, cloranfenicol) não são recomendados para prescrição nas primeiras semanas de vida devido ao seu pronunciado efeito tóxico.

A atividade das enzimas microssomais hepáticas diminui na velhice, por isso muitos medicamentos pessoas com mais de 60 anos de idade são prescritas em doses mais baixas em comparação com pessoas de meia-idade.

Nas doenças hepáticas, a atividade das enzimas microssomais pode diminuir, a biotransformação dos medicamentos diminui e seu efeito se intensifica e prolonga.

São conhecidas substâncias medicinais que induzem a síntese de enzimas hepáticas microssomais, por exemplo, fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. A indução da síntese de enzimas microssomais quando se utilizam estas substâncias medicinais desenvolve-se gradualmente (ao longo de cerca de 2 semanas). Ao prescrever concomitantemente outros medicamentos (por exemplo, glicocorticóides, contracepção para administração oral) o efeito deste último pode ser enfraquecido.

Alguns medicamentos (cimetidina, cloranfenicol, etc.) reduzem a atividade das enzimas hepáticas microssomais e, portanto, podem potencializar o efeito de outros medicamentos.

As bases difílicas são por vezes composições muito complexas que possuem propriedades tanto de bases lipofílicas como hidrofílicas. Garantem boa absorção de substâncias medicinais, possuem boas propriedades de consistência e não retardam o gás natural e a troca de calor da pele.

Assim, eles têm propriedades mais ótimas do que as bases lipofílicas e especialmente as de hidrocarbonetos. Convencionalmente, são divididos em absorção (capaz de absorver uma quantidade significativa de água ou soluções aquosas) e emulsão.

A composição das bases de pomadas de absorção inclui componentes lipofílicos: vaselina, óleos vegetais, óleo de petrolato, ceresina e emulsificantes do tipo a/o (lanolina anidra, emulsificante nº 1, emulsificante T-2, monoglicerídeos destilados, álcoois de cera de lã, hidrolina, espumas, pentodo, álcoois cetílico e esteárico).

Das bases de absorção, as mais utilizadas são diversas ligas de vaselina com lanolina anidra: base para o preparo pomadas para os olhos(9:1) e base para preparo de pomadas com antibióticos (6:4). Para o preparo de pomadas com enxofre, óxido de zinco, salicílico e ácidos bóricos, hidrocortisona, alcatrão, iodeto de potássio, ictiolium, estreptocida, etc. com prazo de validade de 2 anos, pode-se utilizar uma base de absorção com a seguinte composição: álcoois de cera de lã 6 g, ceresina 24 g, vaselina 10 g, óleo de vaselina 60 g. Se a ceresina for substituída por parafina, obtemos uma absorção base que serve para preparar a pomada “Salipar” (ácido salicílico 2%).

As bases de emulsão do tipo a/o podem ser representadas pela bem conhecida emulsão consistente de água-vaselina (para composição, ver Tabela 19.6). Este quadro foi proposto como um substituto gordura de porco. Deve ser utilizado para preparar as seguintes pomadas: enxofre simples, com iodeto de potássio, com terebintina, “Sunoref”, etc. Absorve facilmente água e glicerina (100%), álcool etílico (25%), dimexido (35%), compressas aquosas e com álcool. Por exemplo, a pomada de calêndula tem a seguinte composição: tintura de calêndula 10 g, emulsão aquosa - vaselina 90 g.

Para o preparo de pomadas com antibióticos pouco solúveis e instáveis ​​​​em água, são utilizadas as bases “Esilon-1” (base esilon-aerossol - 45%, hidrolina - 5%, PEO-400 - 20%, água purificada - 30%) e “Esilon-1” são recomendados 2” (base esilon-aerosil - 45%, hidrolina - 5%, água purificada - 50%). No preparo, a base esilon-aerosil é misturada com hidrolina a uma temperatura de 50-60 ° C (em banho-maria) e os componentes hidrofílicos são adicionados com agitação constante.

Destacam-se as bases que contêm emulsificantes pentol: pentol 2 g, vaselina 38 g, água purificada 60 g e oleato de sorbitano: oleato de sorbitano 2,5 g, vaselina 47,5 g, água purificada 50 g. As bases são preparadas fundindo o emulsificante com vaselina e adicionando gradualmente água à liga semi-resfriada enquanto se agita. As bases são estáveis ​​quando armazenadas em condições do quarto e têm consistência espessa e cremosa, fácil de aplicar na pele.

As bases de emulsão O/A liberam facilmente substâncias medicinais, misturam-se com soluções aquosas de substâncias e secreções de feridas e proporcionam efeito refrescante e hidratante. Pomadas preparadas com essas bases podem ser aplicadas Grandes áreas pele sem perturbar a transpiração (liberação de vapores de água e gases pela pele), as substâncias medicinais são facilmente absorvidas.

As bases de emulsão O/A geralmente incluem emulsificantes não iônicos (Tween) ou iônicos (emulsificante No. 1, ceras de emulsão, lauril sulfato de sódio, eteril sulfato de sódio). O emulsificante nº 1 pode ser usado como parte de pomadas, que incluem suco de aloe vera, óleos vegetais, óleo de vaselina, vaselina, parafina, glicerina, CMC sódico, álcool e soluções aquosas substâncias medicinais.

Uma parte do emulsificante N91 pode emulsionar nove partes de água. O emulsificante nº 1 é amplamente utilizado na produção de linimentos (aloe vera, sintomicina, estreptocida, tezan, etc.) e pomadas (“Viprosal”, “Undecin”, “Zinkundan”, etc.). Tween-80 (pomadas com anfotericina B, decamina, própolis) é usado com muito menos frequência.

Para preparar pomadas com anestésicos (anestesina, lidocaína, novocaína, dicaína, etc.), utiliza-se uma base à base de ceras em emulsão (Tabela 19.6).

Com base na capacidade das substâncias medicinais serem absorvidas das pomadas através da pele, todas as bases de pomadas podem ser colocadas na seguinte sequência: géis hidrofílicos - bases de emulsão do tipo o/a - bases de emulsão do tipo a/o - absorção - hidrofóbico. No entanto, como mostra a prática, pode haver exceções. Em primeiro lugar, deve-se levar em consideração o efeito da substância medicamentosa, suas propriedades, possível interação com os componentes da pomada e outros fatores.

Assim, na prática farmacêutica existe uma gama significativa de bases de pomadas com diversas propriedades. A adição de componentes individuais da pomada (solventes, surfactantes, espessantes, ativadores de absorção, etc.) pode melhorar significativamente sua qualidade e aumentar a eficácia da pomada.

ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS

A absorção é a passagem de medicamentos através da membrana plasmática lipoproteica das células e das lacunas intercelulares. No intestino, a barreira entre o ambiente externo e interno do corpo consiste em uma única camada de epitélio; quando absorvidos pela superfície da pele, os medicamentos superam várias camadas celulares. Distinguir as seguintes opções transporte transmembrana: difusão passiva, transporte ativo e pinocitose.

Difusão passiva

A difusão passiva ocorre ao longo de um gradiente de concentração dos fármacos - de uma zona com maior concentração para uma zona com menor concentração e, portanto, não requer gasto de energia macroerg.

Difusão simples

Na difusão simples, os fármacos dissolvem-se na bicamada lipídica das membranas. Apenas algumas substâncias apresentam solubilidade em lipídios, independentemente das condições ambientais - anestésicos inalatórios, etanol. A maioria dos medicamentos são ácidos fracos ou bases fracas e formam moléculas neutras lipossolúveis e íons. O grau de dissociação depende das propriedades físico-químicas do fármaco e do pH do meio a partir do qual ocorre a absorção.

Para um ácido fraco com pK a 1= 4,4, o conteúdo de moléculas neutras no suco gástrico (pH = 1,4) é 1000 vezes maior do que no sangue (pH = 7,4), e vice-versa: o número de íons é 1000 vezes maior no sangue do que no suco gástrico.

Para uma base fraca com o mesmo pK a, a proporção de moléculas neutras para íons é de 1.000:1 no sangue e de 1:1.000 no suco gástrico.

As condições de absorção dos medicamentos - ácidos e bases fracas - são diferentes. O antiinflamatório ácido acetilsalicílico possui pK a = 3,6. Em um ambiente ácido suco gástrico está presente na forma de moléculas neutras solúveis em lipídios e no ambiente alcalino do intestino (pH = 6,8-7,2) - na forma de íons. No sangue com pH = 7,4, o ácido acetilsalicílico está na forma ionizada, por isso não penetra bem nos tecidos. No foco da inflamação, onde se desenvolve acidose local, predominam suas moléculas neutras. Os ácidos fracos também têm propriedades anticonvulsivantes fenobarbital, fenitoína; AINEs fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; furosemida diurética; anticoagulantes ação indireta; sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas.

1 pKa é o índice de hidrogênio do meio no qual metade das moléculas são neutras e a outra metade está dissociada em íons.

Os medicamentos do grupo das bases fracas são encontrados em ambientes internos corpo (nos intestinos, sangue, células) na forma de moléculas neutras. Representantes de bases fracas são alcalóides (morfina, codeína, papaverina, cafeína, atropina, quinina) e drogas sintéticas contendo nitrogênio (lidocaína, propranolol, difenidramina, cloroquina e muitos outros).

Conhecimento do comportamento de drogas com diferentes propriedades físicas e químicas V ambientes diferentes tem grande importância médica.

Em caso de intoxicação por derivados do ácido barbitúrico, para acelerar sua eliminação, é realizada diurese forçada: os diuréticos são despejados na veia e soluções isotônicas glicose ♠ e cloreto de sódio com adição de bicarbonato de sódio. Este último cria na urina primária ambiente alcalino, em que é acelerada a dissociação dos barbitúricos em íons que não são reabsorvidos nos túbulos renais.

Em caso de intoxicação por morfina e alguns outros alcalóides administrados por via parenteral, o estômago é lavado com soluções de ácidos fracos - acético ou cítrico, pois cerca de 10% das moléculas de alcalóides penetram do sangue para a luz do estômago por simples difusão ao longo de uma concentração gradiente, onde, sob condições ambiente ácido dissociar-se em íons. Os íons podem entrar no intestino e formar novamente moléculas neutras capazes de absorção. A lavagem gástrica visa aumentar a dissociação e remoção de moléculas alcalóides.

As propriedades lipofílicas e hidrofílicas das moléculas neutras do fármaco dependem da presença de grupos polares na sua estrutura. Os medicamentos polares são pouco lipossolúveis e menos capazes de absorção por difusão simples.

Filtração

Os medicamentos são filtrados com o fluxo de água através dos poros da membrana celular sob a influência de hidrostática e pressão osmótica. A filtração só é possível para moléculas neutras com massa não superior a 100-200 Da. Isso se deve ao tamanho dos poros (0,35-0,4 nm) e à presença de cargas fixas neles. Uréia e glicose ♠ são filtradas.

Transporte Ativo

O transporte ativo de fármacos ocorre contra um gradiente de concentração com gasto de energia macroerg e com participação de proteínas transportadoras.

O transporte ativo transporta endobióticos - análogos de metabólitos corporais que utilizam sistemas naturais transferir. Sabe-se que o iodo entra nos folículos glândula tireóide contra um gradiente de concentração de cinquenta vezes, a noradrenalina sofre captação neuronal terminações nervosas contra um gradiente de duzentas vezes.

Os medicamentos podem se ligar a proteínas transportadoras e interromper as funções das enzimas de transporte ativo (os glicosídeos cardíacos bloqueiam a membrana Na+, ATPase dependente de K+).

Pinocitose

Durante a pinocitose, a membrana celular invagina para formar um vacúolo. Este vacúolo migra para a membrana oposta. Polipeptídeos e outros compostos de alto peso molecular são absorvidos por pinocitose (vitamina B 12 em combinação com glicoproteína - fator interno Castelo).

Biodisponibilidade de medicamentos

O indicador mais importante A farmacocinética é a biodisponibilidade - parte da dose do medicamento que entra no sangue e na biofase dos citorreceptores a uma certa velocidade. A biodisponibilidade depende da solubilidade do medicamento em lipídios, da forma farmacêutica e da tecnologia de seu preparo, da via de administração, da intensidade do fluxo sanguíneo, da área de superfície de absorção (a maior nos alvéolos dos pulmões e da mucosa intestinal), e a permeabilidade do epitélio. No injeção intravenosa os medicamentos são transportados para os tecidos através do endotélio, membrana basal e amplos poros intercelulares, de modo que a biodisponibilidade atinge 100%. Com outras vias de administração é menor. Quando os medicamentos são tomados por via oral, as formas farmacêuticas, a presença de alimentos, o estado do trato digestivo e do sistema cardiovascular, a intensidade do metabolismo na mucosa intestinal e no fígado.

Novas formas farmacêuticas com liberação controlada permitem alterar a velocidade de início do efeito, duração, intensidade e localização efeito terapêutico medicação. Ao usar tal formas de dosagem picos de concentração não são criados, o que reduz o risco de desenvolver efeitos colaterais medicamentos com pequena amplitude ação terapêutica; A biodisponibilidade de medicamentos que são pouco ou lentamente absorvidos no trato digestivo aumenta.

Um efeito significativo na biodisponibilidade é exercido pela proteína reversa (efluxo) - a glicoproteína P, que catalisa a remoção de muitos medicamentos das células. É uma fosfoglicoproteína transmembrana com peso molecular de 170 kDa. Possui propriedades ATPase e atua no epitélio intestinal, hepatócitos, nefrócitos, endotélio de barreiras histohemáticas ( maior atividade- no endotélio da BBB). A glicoproteína P primeiro reconhece o substrato localizado dentro da célula e depois o libera contra o gradiente de concentração no lúmen intestinal, bile, urina ou limita a penetração no cérebro, na mídia ocular e através da placenta. Drogas lipofílicas com grande quantia ligações de hidrogênio. A superexpressão da glicoproteína P é acompanhada por múltiplas resistência a droga. A glicoproteína P limita a absorção de glicosídeos cardíacos (digoxina, digitoxina) e bloqueadores no intestino canais de cálcio, estatinas, bloqueadores dos receptores H1, macrolídeos, fluoroquinolonas, agentes antivirais e antitumorais.

A biodisponibilidade dos medicamentos depende da idade. EM prática pediátricaé preciso levar em consideração as peculiaridades de absorção nas crianças.

O suco gástrico tem reação neutra (imediatamente após o nascimento, pH = 6-8) e adquire a mesma acidez dos adultos apenas no segundo ano de vida da criança.

Cerca de 8-19% dos recém-nascidos sofrem de hipocloridria.

A atividade de evacuação do estômago é irregular durante os primeiros 6 meses de vida ( leite materno melhora Atividade motora estômago).

No intestino, a contaminação microbiana é reduzida e a atividade da β-glucuronidase dos microrganismos é aumentada.

Síntese e excreção reduzidas ácidos biliares, que interfere na absorção de substâncias lipossolúveis, como vitaminas.

As alterações na biodisponibilidade de medicamentos em idosos são devidas ao envelhecimento fisiológico de órgãos e tecidos e à presença doenças concomitantes. Na velhice, a secreção e a acidez do suco gástrico diminuem, o que acelera o esvaziamento gástrico e o fluxo dos medicamentos ingeridos para o principal local de absorção - o intestino delgado. A constipação frequente na velhice ajuda a aumentar a absorção completa do medicamento. Ao mesmo tempo, a superfície de absorção da membrana mucosa intestino delgado reduzido em 20%. Como resultado, a absorção do medicamento pode ser variável e imprevisível em idosos.

Nas mulheres, os estrogênios inibem a motilidade intestinal; a progesterona a estimula em baixas concentrações e a inibe em altas concentrações. O esvaziamento do estômago e do intestino delgado ocorre mais lentamente do que nos homens. Isso acelera a absorção anti-histamínicos, ácido acetilsalicílico, o medicamento antienxaqueca naratriptano. No corpo das mulheres, a expressão do gene que codifica a glicoproteína P é significativamente menor. Essa característica explica a alta frequência de intoxicação por glicosídeos cardíacos digitálicos em mulheres.

Durante a gravidez, a diminuição da motilidade gástrica e a redução do volume têm um impacto significativo na biodisponibilidade. secreção gástrica, pressão de um útero dilatado nas veias pélvicas e na veia cava inferior, aumento na espessura da gordura subcutânea.