O Medical Center Cologne (MCC) foi fundado por Robert W.D. Gorter, MD, PhD, e está sob sua liderança nos últimos doze anos. O centro foi concebido para tratar o cancro através de suporte imunitário, terapia não tóxica contra o cancro, bem como outras doenças crónicas, como infecções por hepatite B e C e VIH.

O Dr. Gorter desenvolveu este programa depois de mais de trinta e cinco anos de experiência médica, ele próprio um sobrevivente do câncer, e depois de ter sido diretor do programa, tratamento e pesquisa da AIDS por quatro anos. Dr. Gorter formou-se pela Universidade de Amsterdã, uma escola de medicina na Holanda, onde se formou como médico de família em 1973.

Ele completou seu segundo doutorado na Escola de Medicina da Universidade da Califórnia – São Francisco (UCSF) em 1986. Dr. Gorter atuou como membro titular do corpo docente da UCSF de 1986 a 2008.

Dr. Gorter passou mais de duas décadas criando e refinando metodologia eficaz para imunoterapia. Ele é um pioneiro no uso complexo de febres terapêuticas (febre, amplitude, hipertermia geral do corpo) e também colaborou ativamente com a abordagem de vacinação do sistema imunológico para restaurar a função imunológica latente.

A pesquisa mostrou que células dendríticas novas e viáveis ​​podem ser introduzidas no corpo como uma vacina. Se aí existir cancro, a inoculação com células dendríticas alerta o sistema imunitário para a sua presença e retoma as funções apropriadas.

Isto serve como um meio de mobilizar o poder especial do sistema imunitário para encontrar e combater o cancro. Estas células dendríticas são obtidas a partir dos glóbulos brancos do próprio sangue dos pacientes (portanto, são "autógenas").

A principal tarefa da imunidade celular é detectar e destruir antecipadamente as células cancerígenas. Você precisa entender que cada pessoa tem milhares de células cancerígenas formadas em seu corpo todos os dias. Enquanto o sistema imunológico for capaz de reconhecê-los antecipadamente e controlar as células cancerígenas emergentes, uma pessoa nunca desenvolverá câncer clínico, mesmo ao longo da vida.

Em pacientes com doenças malignas avançadas, observa-se imunodeficiência geral 1.

Quando o cancro aparece, o sistema imunitário fica, por definição, enfraquecido ou o corpo foi fortemente exposto a agentes cancerígenos. As funções imunológicas enfraquecidas são frequentemente acompanhadas por uma diminuição no seu número e/ou na capacidade das células imunológicas de reconhecer ou destruir eficazmente as células cancerígenas.

As células dendríticas são uma das principais condições para uma resposta imunológica eficaz às células cancerígenas. As células dendríticas circulam pelos tecidos do corpo, verificando se há células anormais. As células dendríticas também têm como alvo células potencialmente malignas devido a infecção viral crônica (por exemplo, infecção viral crônica no colo do útero, como o vírus da verruga humana, que pode se tornar maligno).

Quando uma célula anormal, como uma célula cancerosa, é detectada, as células dendríticas viajam para o gânglio linfático mais próximo e fornecem-lhe o “número de identificação” da célula cancerosa que precisa de ser destruída. Se o sistema imunológico não conseguir mais reconhecer as células cancerígenas, não será capaz de destruir as células cancerígenas à medida que aparecem dia após dia. Quando isso acontece, o câncer ganha apoio e cresce sem controle.

As células tumorais que podem permanecer não detectadas durante anos são classificadas como câncer subclínico. Depois de algum tempo, o tumor pode começar a se desenvolver sem ser detectado e se acumular.

Nos últimos 10 anos, cerca de 4.200 pacientes foram submetidos à terapia com células dendríticas no Centro. No Centro Médico de Colônia, foram tratadas com sucesso condições de câncer como tumores cerebrais primários e secundários, câncer ósseo primário e metástases ósseas, câncer de mama, câncer de pâncreas e cólon, todos os tipos de metástases hepáticas, câncer colangiocelular, câncer de pulmão. câncer de próstata.

Usando o protocolo do modelo Gorter, pacientes com câncer terminal muitas vezes apresentam remissão parcial e uma condição estável por vários anos, bem como uma boa qualidade de vida.

Alguns até experimentam remissão completa e duradoura. Por exemplo, até o momento, 48% de todos os pacientes no glioblastoma multiforme em estágio IV alcançaram remissão completa e de longo prazo. Vale ressaltar que as estatísticas da literatura médica mostram que com o tratamento padrão, Cerca de 71% de todos os pacientes diagnosticados com glioblastoma multiforme em estágio IV morreram no primeiro ano após o diagnóstico e apenas 1% dos pacientes viveram três anos.

Estes resultados refletem as taxas de mortalidade positivas frequentemente observadas em pacientes do Centro Médico de Colônia. A terapia com células dendríticas foi um aspecto central do tratamento fornecido pelo Dr. Gorter, nos últimos 10 anos.

Este trabalho foi pioneiro no uso de abordagens moderadas para hipertermia e imunoterapia, estabelecendo um protocolo de tratamento seguro e eficaz que foi agora ratificado na literatura médica revisada por pares.

Hoje, centros de investigação em todo o mundo estão a estudar a terapia com células dendríticas, que continua a emergir como uma “vacina de tratamento potencialmente potente, não tóxica e amplamente aplicável para pacientes com cancro”2.

Em maio de 2010, a Food and Drug Administration dos EUA reconheceu a vacinação com células dendríticas como um tratamento bem-sucedido para o câncer de próstata metastático. PS Os especialistas esperam que dentro de alguns anos a vacinação com células dendríticas se torne parte da terapia padrão para vários (e talvez até todos) tipos de câncer.

Protocolo Gorter

“Eu curaria todas as doenças se ao menos pudesse causar febre.”
”Parmênides, médico e filósofo grego, 510 aC. “Acontece que a temperatura elevada é o elemento que falta para a compreensão do problema do câncer. A maioria dos pacientes tem temperatura corporal central mais baixa e não consegue desenvolver febre. Portanto, eles são incapazes de ativar o sistema imunológico. Está cientificamente comprovado que o calor é um mecanismo de defesa. Quando a temperatura corporal atinge 38,5° C (101,3° F), o sistema imunológico entra em estado de alerta.

A esta temperatura, o nível de substâncias químicas na corrente sanguínea duplica e as defesas imunitárias em todo o corpo são fortalecidas. Dentro de seis horas, praticamente todas as principais funções de defesa do sistema imunológico tornam-se duas vezes mais produtivas27.
Na maioria dos pacientes com câncer que nunca tiveram febre, esse processo está adormecido. Para reativar o sistema imunológico desses pacientes, o Modelo Gorter utiliza um método de elevação controlada da temperatura, descrito na literatura científica como “hipertermia febril de corpo inteiro” – forma de tratamento em que o corpo é aquecido a uma temperatura moderada, de aproximadamente 38,5 °C (101,3°F).

1. Primeira etapa no modelo Gorter– aumento da temperatura – seja por hipertermia geral ou parcial, realizada em conjunto com vacinações com células dendríticas. Normalmente, centros especiais no tronco cerebral são responsáveis ​​por aumentar e controlar temperaturas elevadas, bem como por manter a temperatura corporal central.

O fato dos reguladores de temperatura do corpo estarem localizados nas profundezas do tronco cerebral mostra o quão importante é a temperatura interna do corpo e como o cérebro se preocupa em manter uma temperatura constante (independentemente da temperatura do ambiente externo).

A febre é um componente necessário que aciona todo o sistema de defesa imunológica, muito importante para eliminar doenças . A febre também desencadeia o processo de reparação tecidual. Isto está claramente documentado em situações como acidentes ou outros incidentes que causam danos aos órgãos.

Conforme descrito acima, a febre desencadeia uma resposta imunológica a 38,5°C (101,3°F). O sistema imunológico passa então do modo de “piloto automático” para um estágio de operação altamente ativo, aumentando sua força surpreendentemente em preparação para atacar todo o sistema contra quaisquer células anormais que sejam descobertas. Também são necessárias defesas imunológicas amplamente especializadas, como as células assassinas naturais.

Em suma, a febre prepara o corpo para uma resposta completa do sistema imunitário e restaura os seus mecanismos.

2. Segunda etapa do protocoloé uma vacinação de células dendríticas que dá às defesas do sistema imunológico os meios para reconhecer e combater o câncer. As células dendríticas são glóbulos brancos que servem como detetives e armas de cano longo do sistema imunológico. . Eles se movem pelos órgãos e tecidos do corpo em busca de “bandidos” – células anormais e malignas que podem causar danos ao corpo. Quando essas células anormais são detectadas, o mecanismo de identificação completo das células dendríticas inicia seu trabalho.

Vai para o linfonodo mais próximo. É como uma “base militar” onde centenas de milhares de soldados armados e bem treinados, células assassinas naturais, aguardam para proteger o corpo. A célula dendrítica fornece a identificação ou “antígeno específico” da célula cancerosa, o que aciona as células assassinas naturais em uma missão de “busca e destruição” para eliminar o câncer.

Como isso acontece :

Primeiro, após a coleta de uma simples amostra de sangue, ela é enviada para um laboratório médico de alta tecnologia, onde microbiologistas e técnicos especialmente treinados isolam certos glóbulos brancos (monócitos) do sangue. Depois, ao longo de sete dias, crescem e transformam estas células numa nova geração de células dendríticas. Esta nova geração de células dendríticas viáveis ​​e ativadas é introduzida no corpo do paciente através de uma simples injeção intradérmica.

Recebi células dendríticas uma vez por mês. A primeira vacinação ocorreu oito dias após uma série de vacinações contra o vírus da doença de Newcastle, também de oito dias. O vírus quase não teve efeitos colaterais - eu estava tremendo um pouco e tive febre, mas não tanto quanto com a terapia celular, meia hora depois tive que ir para a cama. O tratamento funcionou e nove meses depois um exame mostrou que o câncer de fígado estava em remissão e os tumores nos pulmões estavam estáveis.

Eu me senti muito bem fisicamente. Os médicos em Rotterdam ficaram surpresos e pensaram que eu estava em boa forma para fazer uma cirurgia para remover os tumores nos pulmões. Eles descobriram que as células cancerígenas do primeiro pulmão haviam morrido completamente (necrose). Nas radiografias não era perceptível que eu já tivesse tido um tumor. Ficamos tão felizes. O segundo pulmão ainda tinha células tumorais ativas, embora a maior parte do tumor também tivesse sofrido necrose. Mas as bordas em torno de onde a cirurgia foi feita estavam limpas, assim como os gânglios linfáticos – e não havia mais células cancerígenas ativas no outro pulmão ou no fígado. Wim Kuusterboer, há cinco anos, sobreviveu à hepatite B e ao vírus da hepatite B, acompanhados de cancro primário do fígado com metástases na linfa, fígado e pulmões."

Aplicação prática em diversas áreas da medicina doméstica - da cosmetologia à cardiologia. Mas se em alguns casos os produtos celulares ainda são utilizados experimentalmente ou estão em fase de ensaios clínicos, noutros já têm o estatuto de técnica terapeuticamente eficaz aprovada pelos reguladores. O exemplo mais marcante de implementação clínica é a imunoterapia de neoplasias malignas usando uma vacina de células dendríticas, criada há 20 anos em São Petersburgo por cientistas do Instituto de Pesquisa (agora Centro Nacional de Pesquisa Médica) de Oncologia. N.N. Petrova. Uma de suas autoras, Irina Baldueva, chefe do Centro de Tecnologias Celulares e do Departamento Científico de Oncoimunologia do Centro Nacional de Pesquisa Médica, contou ao Vademecum as circunstâncias em que a técnica única nasceu e se desenvolveu.

“FOMOS UM DOS PRIMEIROS NA EUROPA”

– Qual é a essência da terapia com vacina de células dendríticas?
– Simplificando, pegamos uma amostra de um tumor de um paciente que não responde mais a outros métodos de tratamento, isolamos células tumorais e células sanguíneas e as modificamos em laboratório para que o sistema imunológico comece a reconhecê-las e depois administramos a vacina dendrítica resultante ao paciente. As células dendríticas são capazes de reconhecer antígenos de células tumorais (antígenos testiculares de câncer) e ajudar o sistema imunológico a lidar com eles.

– Há quanto tempo você trabalha neste tema?

– Depois da faculdade de medicina, entrei no instituto médico e ao mesmo tempo trabalhei como enfermeira no departamento cirúrgico. Lá conversei frequentemente com pacientes com câncer e todos falaram sobre como queriam viver - pelo menos por mais alguns anos. Mesmo assim ficou claro para mim que a quimioterapia, por exemplo, não ajuda a todos, a probabilidade da doença progredir é grande e algo precisa ser feito, procurar algo que possa ajudar essas pessoas. Comecei a pesquisar esse tema e no segundo ano no instituto percebi que deveria focar no sistema imunológico, responsável por muitas alterações no organismo, incluindo o combate a doenças infecciosas, autoimunes e oncológicas. Então comecei a estudar imunologia. Depois do instituto, cedido pelo Ministério da Saúde, fui parar no Instituto de Pesquisas Oncológicas que leva seu nome. N.N. Petrova. A especialidade de imunologista não existia naquela época, é claro, então comecei a estudar ciências. Paralelamente, trabalhou no 31º hospital municipal, onde posteriormente chefiou o laboratório de imunologia - lá teve que trabalhar com células da medula óssea, hoje utilizadas na produção de vacinas de células dendríticas. E quando em 1998 me ofereceram para integrar o grupo científico do Instituto de Pesquisa Oncológica como imunologista, concordei sem hesitar.

– Por que a imunologia passou a interessar ao Instituto de Pesquisa Oncológica?

– Com base em estudos experimentais em animais de laboratório, ficou claro que a vacina funciona. Depois descobrimos que o uso da vacina em pessoas está associado a um grande número de reações. O tumor foge ao controle imunológico, produz fatores supressores e muda seu “retrato”. Durante o tratamento, o tumor muda, grosso modo, esconde-se do sistema imunológico. No entanto, as perspectivas eram óbvias para todos. E no instituto de pesquisa havia apenas uma direção de significado muito próximo - o departamento de bioterapia e transplante de medula óssea, chefiado por Vladimir Mikhailovich Moisenko. Nosso laboratório surgiu nesse departamento, no início era muito pequeno - apenas três pessoas trabalhavam na vacina.
– Como foram financiados estes desenvolvimentos durante os difíceis anos 90?

– O Ministério da Saúde destinou recursos para o trabalho científico do instituto e, como a direção foi reconhecida como promissora, foi constantemente apoiada. O próprio instituto de pesquisa investiu recursos próprios no desenvolvimento do tema.

“A VACINA É PROJETADA PARA PACIENTES COM CAPACIDADES ESGOTADAS”

– A imunoterapia era estudada e praticada no exterior naquela época?

– Pela literatura científica, eu sabia que as células dendríticas estão sendo estudadas em Paris, no Instituto do Câncer Gustav Roussy, e Laurence Zitvogel é responsável por essa área lá. Escrevemos para ela e a convidamos para ir a São Petersburgo. Ela veio, olhou e deu muitos conselhos práticos. Depois fiz um estágio no instituto dela. A própria Zitvogel estudou na América, onde tais laboratórios surgiram muito antes. Ela contou como foi difícil organizar seu laboratório em Paris, apesar de naquela época ela trabalhar apenas com células dendríticas de camundongos experimentais. As primeiras células dendríticas humanas foram obtidas no laboratório Zitvogel em 2000, paralelamente a nós. Portanto, podemos dizer que na Europa o Instituto de Pesquisa leva o seu nome. N.N. Petrova foi uma das primeiras neste tópico e, em 2003-2004, colegas do Centro Russo de Pesquisa do Câncer receberam o nome. N.N. Blokhina.

– Que resultados práticos sua pesquisa trouxe até o momento?

“Desenvolvemos mais de 10 produtos de células antitumorais, mas apenas dois entraram na prática clínica – vacinas baseadas em células dendríticas isoladas da medula óssea e do sangue. Certa vez, recebemos permissão especial de Roszdravnadzor para usá-los. Não podemos promover os oito restantes, porque 180‑FZ [lei federal 180‑FZ de 23 de junho de 2016 “Sobre produtos de células biomédicas”. – Vademecum] na verdade ainda não funciona.

– Ou seja, a vacina de células dendríticas não é coberta pelo 180-FZ?

- Não. Em teoria, a produção e o uso de tais vacinas deveriam ser regulamentados por uma lei separada - sobre um produto celular minimamente manipulado. Ainda não existe tal documento e não se sabe quando ele aparecerá. O fato é que 180-FZ se aplica a linhagens celulares obtidas por reprodução em laboratório, mas no nosso caso elas amadurecem bastante em laboratório - nós as ensinamos a reconhecer antígenos tumorais. A mesma lei, que ainda não existe, deverá ser aplicada a todos os tipos de transplante de medula óssea que não estejam sujeitos ao 180-FZ. Acontece que nossas duas vacinas dendríticas são as únicas usadas legalmente em nosso país: seu uso tem permissão de Roszdravnadzor, e a Lei Federal 180 não se aplica a elas. Todos os outros produtos existentes na indústria (incluindo os nossos outros desenvolvimentos) que estão sujeitos ao 180-FZ ainda não foram registados e não podem ser utilizados. Além disso, alguns colegas tinham permissões de Roszdravnadzor semelhantes às nossas para usar tecnologias celulares - em cosmetologia, combustiologia, mas com o advento do 180-FZ, mesmo que não funcionasse realmente, seu uso tornou-se impossível.

– Como funcionam suas vacinas?

– Desde 1998, já atendemos mais de 700 pessoas. Os principais perfis e localizações são melanoma, sarcoma de partes moles, câncer intestinal, de mama e renal. Todas essas neoplasias são imunogênicas. Quando as metástases já aparecem, há cada vez mais desses antígenos imunogênicos. Portanto, nossa vacina foi projetada para pacientes com possibilidades esgotadas. É possível prolongar sua vida útil em pelo menos um ano.

– Ou seja, é impossível ficar completamente curado com a ajuda de uma vacina de células dendríticas?

– Temos casos assim na prática, por exemplo, com melanoma. Há pacientes que continuam o tratamento por 10 anos - a doença cedeu, mas ainda existe o risco de a doença voltar e voltar de forma diferente. Aconteceu que um paciente ficou completamente curado do sarcoma de partes moles e quatro anos depois desenvolveu metástases no cérebro. As células se esconderam do sistema imunológico, em algum momento tornaram-se mais ativas e provocaram uma recaída, que se revelou extremamente agressiva. É por isso que não realizamos apenas imunoterapia, mas também cuidamos do sistema imunológico do paciente em geral. Normalmente o sistema imunológico está exausto, precisa ser restaurado para que as células tenham força para responder ao nosso tratamento. Não é tão simples, o sistema pode funcionar em um mês, ou talvez em dois ou três.

“A IMUNOTERAPIA PODERIA SER USADA COMO VMP”

– Existe a opinião de que técnicas semelhantes à sua devem ser utilizadas em estágios iniciais do câncer, sem expor o paciente à radiação e quimioterapia. O que você pensa sobre isso?

– Apoio esta opinião. Em geral, é por isso que hoje há um boom na imuno-oncologia, medicamentos baseados em anticorpos monoclonais que provocam a destruição de tumores. No entanto, isto não funciona para todos os pacientes e nem sempre. Se a imunoterapia fosse prescrita aos pacientes imediatamente após uma cirurgia radical, haveria a possibilidade de cura completa ou de restauração do sistema imunológico por um longo período, evitando o retorno da doença. Ou outra opção. O paciente foi tratado com métodos padronizados – cirurgia, radioterapia, quimioterapia, se indicada, terapia hormonal – de acordo com os padrões internacionais. E então ele é enviado não para “descansar”, como dizem os quimioterapeutas, mas para oncoimunologistas.

Em nosso centro, cinco desses especialistas realizam consultas. Um paciente vem até nós e determinamos o que ele precisa - se é possível conectá-lo à imunoterapia agora. Ou seja, já estamos no caminho clínico que você fala, quais são os obstáculos? Infelizmente, tanto as consultas quanto a própria imunoterapia são fornecidas apenas mediante pagamento. Até agora o estado não tem capacidade para apoiar esta direção. Embora a imunoterapia possa ser usada como um tratamento médico de alta tecnologia. Entregamos nossos protocolos ao Ministério da Saúde, mas eles nos disseram: precisamos esperar que apareça a lei sobre produtos celulares minimamente manipulados. Ao mesmo tempo, a imunoterapia não é mais cara do que alguns medicamentos oncológicos.

– Qual é, segundo seus cálculos, a relação custo desses métodos?

– Por exemplo, a primeira linha de quimioterapia para sarcoma de tecidos moles é barata. Mas os custos totais da quimioterapia de segunda linha na Rússia como um todo variam de 0,4 a 4,1 bilhões de rublos por ano. Essa bifurcação está associada à diferença no preço dos medicamentos. A vacina não pode ser comparada em termos de custo - são 43 mil rublos por injeção. Normalmente, os pacientes são tratados mensalmente no primeiro ano, a cada três meses no segundo ano e a cada seis meses no terceiro ano. E então tudo o que resta é a observação. Reduzimos ao mínimo o custo de todo o processo, todas as doses foram acertadas. Temos até uma dissertação sobre esse assunto.

– Como pode um tratamento ser mais barato? Você consegue calcular as doses com mais precisão?

“Experimentalmente, começamos a reduzir a dose da vacina, para ver em que volume mínimo permanece a atividade celular e quais condições externas são necessárias para isso. Você pode economizar nos componentes da vacina. Por exemplo, o fator de crescimento é um medicamento separado, que hoje já é produzido na Rússia. Meios nutrientes, meios de cultura e fatores de diferenciação não são suficientes, se houver mais deles poderemos reduzir ainda mais o custo do tratamento. Por exemplo, compramos mídia da Alemanha. Seria bom ter um análogo doméstico. Outro problema são os consumíveis plásticos: utilizamos produtos importados porque a nossa produção não está estabelecida.

– Como os pacientes encontram você? Você está investindo em promoção?

– Não, aqui funciona o chamado boca a boca. Os pacientes e seus familiares se comunicam muito, leem muito e buscam opções. Muitas pessoas vão para o exterior para esse tipo de tratamento, por exemplo, para Israel, e quando ficam sem dinheiro, são informadas de que o mesmo pode ser feito em São Petersburgo.

– Onde, além de Israel, os pacientes russos vão para tratamento?

– Alemanha, Canadá, EUA, Japão. É muito caro em todos os lugares. E nossa tarefa é garantir que essa direção não seja restringida pela falta banal de financiamento governamental, leis trabalhistas e assim por diante.

“É IMPORTANTE NÃO VOLTARMOS PARA A FASE EXPERIMENTAL”

– Recentemente, duas empresas farmacêuticas russas – Biocad e R-Pharm – anunciaram planos para se envolverem em tecnologias celulares, que planeiam produzir medicamentos CAR-T. Como essa tecnologia é diferente da sua?

– Estamos agora a criar o nosso próprio grupo científico que irá desenvolver a terapia CAR‑T. Este método concentra-se em outros tipos de câncer - por exemplo, leucemia, linfoma. Para estas nosologias, o CAR-T é, segundo dados preliminares, ainda mais adequado que o transplante de medula óssea com quimioterapia. A questão é que as células tumorais têm os mesmos genes, o que significa que é possível criar um antígeno, o CAR-T, que irá destruí-las. Isso foi comprovado experimentalmente, mas não foi estudado na clínica. O problema é este. Quando um tumor aumenta de tamanho, o “retrato” de suas células é variado, dependendo da fase de desenvolvimento de cada célula. É como um cubo de Rubik. O que devemos fazer neste caso? Isolar os linfócitos do tumor, multiplicá-los em laboratório e injectá-los novamente no paciente, tendo previamente destruído os restantes linfócitos do paciente com quimioterapia, uma vez que alguns deles podem suprimir a resposta imunitária. Nesse caso, os linfócitos “clonados” em laboratório destruirão o tumor.

Estão actualmente em curso ensaios clínicos, principalmente nos Estados Unidos, para o melanoma metastático. Um adepto dessa tendência na América é o ex-cirurgião oncologista Steve Rosenberg. Mostrou que 50% dos pacientes que já não respondiam a nenhum tratamento responderam positivamente ao CAR-T. Uma resposta objetiva foi obtida em 10% dos pacientes. Isto é encorajador. Mas não esqueça que o CAR-T é um método muito caro. A Biocad afirmou que a criação de um medicamento individual poderia custar 16 milhões de rublos. E quanto mais cara a terapia, menos pacientes poderão recebê-la. Mas em qualquer caso, o CAR‑T deve ser desenvolvido, sem esquecer outros tipos de imunoterapia.

– Tanto “Biocad” como “R‑Pharm” no projecto CAR‑T com institutos científicos - Centro Nacional de Investigação Médica que leva o seu nome. V.A. Almazov e Perm State Medical University em homenagem. ELES. Sechenov. Alguma empresa farmacêutica lhe ofereceu trabalho conjunto?

– Estamos trabalhando com a Biocad em ensaios clínicos de medicamentos imuno-oncológicos. Nosso produto interessa às empresas farmacêuticas, mas elas também não conseguem compreender a imensidão, por isso estão dispostas a investir no desenvolvimento em igualdade de condições, mas ainda não temos essa oportunidade. Além disso, em comparação com o CAR‑T, nossa tecnologia é mais complexa do ponto de vista organizacional: para trabalhar com o sistema imunológico esgotado, é necessário ter clínica própria e equipe médica.

– Considera no futuro a criação de um laboratório de ciclo completo com base no Centro Nacional de Investigação Médica de Oncologia, capaz de fornecer vacinas a outras clínicas?

- Claro, existem tais planos. Mas nas actuais condições incertas, só podemos unir-nos aos nossos colegas por enquanto. Num futuro próximo, organizaremos a Associação de Produtos Celulares Biomédicos, que tem como objetivo desenvolver um ciclo completo de produção para reduzir o custo de vacinas e outros produtos. São Petersburgo tem quase tudo para isso - quero dizer, empresas que produzem componentes para a vacina. Para organizar um ciclo completo é preciso licenciar a produção, obter um certificado GMP, tudo isso requer primeiro justificativa regulatória e depois financeiro. O Programa Nacional de Combate ao Cancro está actualmente a ser preparado e espero que sejam encontrados fundos para a nossa direcção.

– A associação já tem propostas específicas para o desenvolvimento da indústria?

– Sim, preparámos todo um pacote de vários esclarecimentos e propostas. É importante indicar no estatuto como será realizado o licenciamento da produção, quais exigências deverão ser impostas ao meio e ao próprio produto e qual a formação que os biotecnólogos deverão ter. Além disso, propomos que o Ministério da Saúde preserve os desenvolvimentos existentes. É importante que não voltemos à fase experimental. Você pode verificar novamente a eficácia dos desenvolvimentos, o principal é que o processo geral não pare.

– Quando espera que seja aprovada a lei sobre produtos celulares minimamente manipulados?

– Entendemos que o documento será adotado num futuro próximo e esperamos que seja elaborado com mais cuidado do que o 180-FZ. Em qualquer caso, tudo faremos para cumpri-lo. Mas a questão mais importante continua a ser a questão do financiamento. Como isso geralmente acontece? Uma instituição científica desenvolve e transfere competências para uma clínica ou empresa farmacêutica. Não somos contra este caminho, mas é necessário que os empreendimentos e os seus autores sejam adequadamente financiados. Os salários na ciência e na esfera prática diferem muito, e não a favor dos cientistas. E não formamos especialistas para que possam ir para outro lugar. Não somos pobres, ganhamos o máximo que podemos e o laboratório também recebe recursos adicionais do orçamento do Centro, mas mesmo assim.

Irina Baldueva, Centro de Pesquisa Científica Petrova, terapia celular, vacina de células dendríticas, centro de tecnologias celulares, bmcp, produto celular minimamente manipulado, vacina

As principais clínicas alemãs conduzem com sucesso terapia com células dendríticas para pacientes com câncer.

A lista de doenças para as quais os médicos usam a vacinação com células dendríticas:

Este método de tratamento é relativamente novo, mas as estatísticas de tratamento bem sucedido em clínicas alemãs que praticam esta técnica sugerem que
Em pacientes com câncer em estágio avançado que foram submetidos à vacinação com células dendríticas, a remissão parcial é alcançada, a condição é estabilizada por vários anos e a qualidade de vida melhora significativamente. E alguns pacientes conseguem até alcançar a remissão completa.

Em pacientes com câncer e tumores metastáticos que foram injetados com células dendríticas, as chamadas. “despertar” o sistema imunológico e restaurar sua atividade. Isto ajuda a mobilizar as reservas do sistema imunitário para procurar, identificar e destruir células cancerígenas.

Como isso acontece?

Os oncologistas realizam uma preparação especial das células antes de serem introduzidas no corpo do paciente. As células dendríticas são retiradas do sangue do próprio paciente, depois são cultivadas em condições especiais e separadas. Esse material é convertido em uma nova geração de células dendríticas, a partir de células cancerígenas obtidas em biópsia ou durante cirurgia de um paciente. As células dendríticas viáveis ​​e ativadas são então devolvidas ao corpo do paciente por injeção.

Esse tipo de tratamento leva à ativação do sistema imunológico do paciente, aumentando a sobrevida e a qualidade de vida.

A terapia com células dendríticas é agora reconhecida como segura e eficaz. É adequado para todos os pacientes com câncer, especialmente aqueles com sistema imunológico enfraquecido.

As injeções de células dendríticas ativadas são bem toleradas, praticamente não há efeitos colaterais, febre, calafrios e fraqueza são extremamente raros. Mas estes efeitos foram observados apenas no primeiro dia após a injeção.

O tratamento com células dendríticas tem maiores benefícios em pacientes mais jovens e em cânceres em estágio inicial.

A vacinação com células dendríticas é realizada em cursos - pelo menos 6 vezes.

Pacientes com qualquer tipo de câncer, bem como aqueles que sofrem de infecções virais crônicas (HIV, hepatite B e C), recebem inicialmente 6 doses de células dendríticas com intervalo de 1 mês. Depois disso, os pacientes são submetidos à terapia de manutenção - uma vez a cada seis meses durante 3 anos e depois uma vez por ano.

O uso de células dendríticas em determinados intervalos tem demonstrado a maior eficiência, por isso é importante seguir o esquema proposto pelos cientistas.

Hoje, as células dendríticas são uma das chaves para o tratamento do câncer.

Estatísticas de tratamento

• Austrália: A terapia com células dendríticas em 10 pacientes com câncer de tireoide metastático mostrou que sua condição se estabilizou durante uma média de 1 ano.
• Alemanha: A terapia com células dendríticas em 10 pacientes com câncer de tireoide metastático mostrou que 5 em cada 10 pacientes (50%) viveram mais de 3 anos.
• Alemanha: 48% dos pacientes com glioblastoma em estágio 4 alcançam remissão a longo prazo após tratamento com células dendríticas. Com a terapia padrão, sem o uso de células dendríticas, cerca de 72% dos pacientes com esse diagnóstico morrem dentro de 1 ano após o diagnóstico, e não mais que 1% deles sobrevivem 3 anos.
• Finlândia: 8 de 12 pacientes com leucemia tratados com injeções de células dendríticas ativadas: condição estabilizada ou melhorada.
• Coreia do Sul: 9 pacientes com câncer renal tratados com células dendríticas obtiveram os seguintes resultados: 6 de 9 (66%) pacientes receberam um resultado positivo do tratamento com células dendríticas. A esperança de vida aumentou em média 2,1 anos.
• Itália: as injeções de vacina dendrítica em pacientes com linfoma recorrente deram os seguintes resultados: em 80% dos pacientes, após a terapia, a condição permaneceu estável por mais de 4 anos.
• Japão: Após terapia com células dendríticas em 28 pacientes com câncer de pulmão avançado, a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 90% e a taxa de sobrevida em 5 anos foi superior a 50%.
• América: Em maio de 2010, a Food and Drug Administration dos EUA reconheceu a vacinação com células dendríticas como um tratamento bem-sucedido para o câncer de próstata metastático.

O sistema imunológico – este é o sistema de defesa do corpo não só contra microrganismos nocivos (bactérias, protozoários, fungos e vírus), mas também contra a sua própria degeneração. células que se dividem incontrolavelmente.

Todos os dias de vida no corpo humano, cerca de 8 Tumores malignos! E ao mesmo tempo, a frequência média de desenvolvimento de uma doença tumoral é de 1 vez em 200 anos (divisões celulares)! Isto reflete o trabalho do sistema imunológico humano para reconhecer e destruir células alteradas do corpo, a partir das quais pode posteriormente desenvolver-se. Câncer.

Ainda assim, às vezes o sistema imunológico não reconhece tais células. Por sua vez, tumor durante seu crescimento produz substâncias opressivo sistema imunológico. Como resultado, a maioria das pessoas com câncer o sistema imunológico está enfraquecido . Esta é a razão pela qual os médicos prescrevem tratamentos medicamentosos complexos (vitaminas, microelementos, etc.) para estimular o sistema imunológico. .

Recentemente, graças à intensa investigação no domínio da imunologia, novos factores e tipos de células, através do qual a resposta imunológica é realizada. A quantidade desta pesquisa está em constante crescimento e hoje entendemos os processos imunológicos muito mais profundamente do que há 10 anos. E é absolutamente claro que as células dendríticas desempenham um papel particularmente importante nestes processos.

Cientistas chegou perto do crescimento de células dendríticas que patrulham e detectam estruturas estranhas nos tecidos do corpo. A célula dendrítica atua como intermediária para outras células do sistema imunológico, que desempenham diretamente a função de defesa imunológica - detectam e destroem uma célula estranha ou patógeno.

Essas estruturas são capturadas pelas células dendríticas, decompostas em outras menores, que são então “exibidas” na superfície celular. Nesta forma, as células dendríticas migram dos tecidos para os gânglios linfáticos. Lá, estruturas estranhas serão apresentadas às células executoras (linfócitos T citotóxicos), que assim são ativadas, saem dos gânglios linfáticos, entram nos tecidos, atacam e destroem estruturas que lhes apresentam o sinal.

No futuro, as células dendríticas também poderão ativar outras células do sistema imunológico - as chamadas Células T auxiliares. As células T auxiliares ativas viajam pela corrente sanguínea até o “cenário dos eventos” e lá produzem substâncias que apoiam a atividade das células executivas.

Como resultado da interação entre células dendríticas e T-helpers, os anticorpos que produzem anticorpos também são estimulados a crescer e produzir anticorpos específicos. Células B.

Usando métodos especiais de sangue Do paciente, são isoladas células progenitoras, a partir das quais as células dendríticas são subsequentemente cultivadas. Na presença de certas substâncias, elas são plantadas em placas de laboratório para que as células não percam a capacidade de desenvolvimento. Durante a fase de maturação, estruturas de células tumorais obtidas por engenharia genética ou “fragmentos” do próprio tumor do paciente são adicionadas à cultura celular. A célula progenitora imatura é capaz de capturar essas estruturas. Os “detritos” capturados sofrem certas alterações estruturais para que posteriormente o traço característico desse tumor possa ser melhor reconhecido por outras células do sistema imunológico.

Como resultado desses processos, a célula progenitora se transforma em uma célula dendrítica, que em sua superfície apresenta a marca de um tumor com uma sequência de sinal especial. É essa sequência que a célula imunológica reconhece como estranha.

Agora as células dendríticas maduras são injetadas sob pele, de onde eles se movem ativamente para gânglios linfáticos, ativam vários tipos de células executoras (linfócitos T citotóxicos), que, ao entrarem em contato com uma célula tumoral, a destroem. As células executoras ativas são “familiarizadas” com a característica estranha; elas se espalham pela corrente sanguínea por todo o corpo e “procuram” portadores dessa característica específica em diferentes tecidos.

Ao encontrar seu alvo (neste caso, uma célula tumoral), a célula executora danifica-o e produz substâncias que alertam outras células do sistema imunológico.

Eficácia do tratamento
células dendríticas

Até o momento, as células dendríticas têm se mostrado eficazes no tratamento de pacientes com câncer de pele, rim, mama, próstata, cólon e ovário.

Para a maioria dos tipos de cancro, já existem padrões de tratamento que estão a ser elaborados há décadas. A imunoterapia (vacinação com células dendríticas) é agora recomendada como suporte, em combinação com quimioterapia e radioterapia. Sabe-se que as células imunológicas combatem com mais eficácia as células tumorais que foram previamente submetidas aos efeitos destrutivos da “química ou radiação”.

Vacinação células dendríticas também é frequentemente usado quando a terapia de rotina não traz o efeito desejado. Exemplos disso incluem o tratamento de câncer renal e melanoma de pele.

O maior efeito da vacinação ocorre nos estágios iniciais da doença, quando não há muitas células cancerígenas no corpo. Nesta situação, as células imunitárias são frequentemente muito mais eficazes do que em pacientes com uma massa tumoral maior. Portanto, antes do tratamento com células dendríticas, é sempre indicado um exame de sangue laboratorial especial para determinar a reatividade do sistema imunológico. Tanto com o tratamento padrão do câncer quanto com o tratamento com células dendríticas, a terapia será mais eficaz quanto mais cedo for iniciada.

Os pesquisadores de Debrecen estão estudando as propriedades das células dendríticas, que são um tipo específico de célula do sistema imunológico. Com a ajuda da reprogramação celular, abre-se a possibilidade de tratamento eficaz de uma série de doenças, incluindo tumores malignos.

As chamadas células dendríticas constituem apenas uma milésima parte dos leucócitos, receberam esse nome por causa dos espinhos que possuem: os dendritos. As células dendríticas são as primeiras a encontrar patógenos que infectam o corpo humano e desempenham um papel fundamental no desencadeamento da resposta imunológica. Eles se desenvolvem na medula óssea vermelha e de lá se espalham para todos os tecidos onde patrulham.

Muitas células do sistema imunológico possuem capacidade de apresentação de antígenos, mas as células dendríticas, em comparação, desempenham essa função com mais eficiência. Portanto, nos últimos anos, foram desenvolvidas vacinas anticâncer baseadas em células dendríticas.

Ao encontrar um patógeno ou uma célula cancerígena maligna, as células dendríticas atacam os invasores e, tendo identificado moléculas estranhas (antígenos) nos invasores, processam-nas detalhadamente e as transmitem para outras células do sistema imunológico, células do sistema imunológico adaptativo, desencadeando assim o seguindo processos de proteção.

Graças aos avanços no estudo das células dendríticas, o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia foi concedido em 2011. O prémio foi atribuído ao falecido professor canadiano Ralph Steinman, que trabalhou em estreita colaboração com o centro médico e científico de saúde da Universidade DE OEC de Debrecen, onde as suas descobertas científicas são amplamente utilizadas. Estão sendo realizadas pesquisas fundamentais para uma melhor compreensão da biologia das células dendríticas no Instituto de Imunologia, bem como de Bioquímica e Biologia Molecular DE OEC, lideradas pela Dra. Eva Rainaveldi e Dr.
O centro clínico de terapia celular, que funciona na universidade, utiliza métodos de tratamento de pacientes com tumores para despertar uma resposta imune antitumoral, desenvolvida pelo professor Steinman.

Laszlo Nagy, chefe do Centro de Genética, e seus colegas estão estudando proteínas que regulam a transcrição genética. A pesquisa inicial concentra-se em proteínas que, quando influenciadas pela gordura, podem iniciar e interromper genes. Os cientistas estudaram o fator como a chamada transcrição afeta o funcionamento das células dendríticas.

De acordo com pesquisas em genética, usando o método mikroarray (chip de ácido nucleico) amplamente utilizado, os cientistas identificaram as proteínas codificadas por RNA que fazem parte das células dendríticas. Descobriu-se que o nível de uma das proteínas aumenta significativamente durante a maturação (diferenciação). Eles chegaram à conclusão de que essa proteína pode ter alguma função, então os pesquisadores estudaram os genes que iniciam ou interrompem essa proteína. Assim, obtivemos novas informações sobre a rota que controla esta proteína. Por meio de pesquisas, o Dr. Nagy e seus colegas descobriram uma rota específica pela qual os lipídios são captados, processados ​​e apresentados no sistema imunológico.

Os cientistas testaram então sistematicamente outras famílias constituintes de compostos solúveis em gordura (ácido retinóico, vitamina A, vitamina D); estudaram as vias reguladas por essas substâncias e qual a sua relação com outras funções imunológicas. Laszlo Nagy, até agora, a pesquisa sobre as rotas foi realizada em células dendríticas de monócitos humanos (um grupo de glóbulos brancos) in vitro (ou seja, em laboratório). Atualmente, as pesquisas estão sendo realizadas in vivo, ou seja, em um organismo vivo (ratos). Os ratos podem ser usados ​​para modelar e estudar várias doenças, como doenças autoimunes, inflamações e alterações patológicas associadas a doenças humanas.

Além disso, o Dr. Nagy observou que a pesquisa tem implicações no sentido de que essas células podem ser usadas nas chamadas vacinações antitumorais. É possível desenvolver culturas celulares nas quais células tumorais removidas de uma pessoa sejam alimentadas com células dendríticas. Posteriormente, essas células, retornando ao corpo, podem desencadear uma forte resposta imunológica contra as células tumorais.

“Nossas pesquisas são feitas com o objetivo de que pequenas moléculas lipossolúveis - como receptores de estrogênio ou vitamina D - influenciem o processo de transcrição gênica, ou seja, fatores reguladores gênicos, e assim a reprogramação celular possa ser realizada. Nós mesmos podemos transformar os imunofenótipos, ou seja, as propriedades imunológicas”, diz o Dr. Estas células reprogramadas podem ser posteriormente utilizadas no campo da vacinação contra tumores.

A importância da reprogramação das células é que elas podem responder de forma mais eficaz a tipos específicos de tumores, ou células dendríticas “personalizadas” podem ser criadas para diferentes tipos de tumores.

Para isolar os precursores das células dendríticas, são retirados 150 ml de sangue do paciente. Para evitar a coagulação do sangue, é adicionado um anticoagulante, a heparina. Este sangue resfriado é imediatamente entregue ao nosso laboratório para processamento posterior.

Em vasos especiais, o sangue é centrifugado e dividido em frações. O objetivo do fracionamento é separar os glóbulos brancos dos glóbulos vermelhos e das células inespecíficas da resposta imune - granulócitos.

A fração de glóbulos vermelhos e granulócitos é depositada no fundo do tubo e não é mais utilizada. A fração de linfócitos contém aquelas células a partir das quais as células dendríticas podem se desenvolver posteriormente.

Depois de vários passos colocados em copos especiais com solução nutritiva. Aqui as células, incluindo as células progenitoras, depositam-se gradualmente no fundo do copo de plástico e são fixadas ali. E após a fase final de purificação, os fatores de crescimento são adicionados à solução nutritiva.

As células são então colocadas numa câmara de incubação especial, que mantém uma temperatura constante e fornece e controla as condições ambientais necessárias para o crescimento e maturação da cultura celular. É aqui que ocorre a fase de crescimento.

Para iniciar o processo de maturação, é necessário adicionar à cultura celular substâncias proteicas que estavam na superfície das células tumorais do paciente. As células tumorais são fornecidas pelo patologista. As células são retiradas de um tumor removido cirurgicamente ou de um material de biópsia. Esta substância proteica também pode ser a chamada. um marcador tumoral que foi previamente detectado no sangue do paciente em concentrações elevadas.

No total, as células dendríticas são cultivadas numa câmara de incubação durante 7 dias. A maturidade das células dendríticas pode ser determinada por microscopia - a forma de todas as células é diferente e irregular. Dignos de nota são as múltiplas protuberâncias finas, semelhantes a cabelos, que margeiam a célula.

Antes de serem colhidas, as células passam por outro teste de maturidade no chamado citômetro de fluxo. Determina a presença de estruturas específicas, seu número e relação na superfície das células dendríticas.

Após verificação da maturidade, a cultura de células dendríticas é colhida e novamente submetida a múltiplas purificações completas. Em seguida, metade das células é coletada para a primeira injeção em uma pequena seringa, que é entregue ao médico assistente. O médico injeta a vacina no tecido subcutâneo do abdômen do paciente, na região dos gânglios linfáticos inguinais, e após 15 minutos o paciente pode deixar a clínica.

A segunda parte das células é coletada para posterior injeção e armazenada em uma solução especial a uma temperatura de -196°C. Estas células serão descongeladas imediatamente antes da segunda injeção e, tal como a primeira, colocadas numa seringa e entregues ao médico assistente.

Quando é dada a segunda injeção?

Após a primeira injeção, você deve fazer exames de sangue regulares para monitorar a resposta do seu sistema imunológico. A concentração de células imunológicas que destroem o tumor aumenta significativamente. Uma diminuição nesta concentração é uma indicação para uma segunda injeção.

Quais efeitos colaterais podem
ocorrer durante o tratamento?

A terapia com células dendríticas pode causar certos efeitos colaterais. Podem ocorrer como consequência da resposta imunológica geral do organismo, que levará à liberação de substâncias envolvidas em reações inflamatórias infecciosas. Subjetivamente, isso pode se manifestar como aumento moderado da temperatura corporal e fraqueza. A reação à injeção também pode ser expressa pelo aumento dos gânglios linfáticos. Às vezes há vermelhidão da pele no local da injeção.

Terapia com células dendríticas –
este é um tratamento humano

Ao contrário da quimioterapia ou radioterapia, onde o corpo é exposto a substâncias estranhas ou radiação, a terapia com células dendríticas é onde o próprio sistema imunológico do corpo combate o tumor. Em comparação com outros tipos de tratamento, a terapia com células dendríticas é muito raramente acompanhada de reações adversas, que são de natureza ligeira e de curta duração, o que provavelmente não afetará o bem-estar geral e o desempenho do paciente. Além disso, esta terapia é realizada em regime ambulatorial e não requer internação hospitalar.

Assim, a terapia com células dendríticas pode ser usada para complementar o tratamento de rotina (quimioterapia) que suprime o sistema imunológico. E por isso deve ser partilhado com este a tempo. Os resultados de extensas pesquisas recentes indicam a eficácia deste método, o que permite colocá-lo no mesmo nível dos métodos geralmente aceitos. No entanto, apesar disso, a terapia com células dendríticas ainda é considerada uma adição aos métodos existentes.

Conclusão

A terapia com células dendríticas é um novo tipo de tratamento. Porém, apesar disso, já é bastante conhecido no meio científico devido à sua eficácia no tratamento do câncer. Algumas companhias de seguros e companhias de seguros de saúde alemãs já cobrem os custos deste tratamento como cuidados de suporte necessários para o cancro.