A lise de alvos tumorais é conhecida há muito tempo.

Sabe-se também que os fagócitos mononucleares, como outras células do sistema imunológico, podem ter efeitos negativos e positivos no crescimento do tumor.

O estudo de fagócitos mononucleares em comparação com células de outras populações de células assassinas apresenta dificuldades devido não apenas à sua heterogeneidade funcional e fenotípica, que também é inerente a outras células, mas também às suas diferenças de origem e localização.

O objeto de pesquisa em alguns casos são os monócitos do sangue periférico, em outros - macrófagos obtidos como resultado da cultura de monócitos (macrófagos dependentes de monócitos), em outros - macrófagos residentes - macrófagos da medula óssea e outros tecidos, cérebro (células da microglia), fígado (células de Kupffer) e em quarto lugar - macrófagos das cavidades peritoneal e pleural; muito raramente pesquisado células dendríticas (DC) macrófagos dependentes.

Além das dificuldades causadas pela diversidade de células que se unem no sistema de monócitos mononucleares, existem também dificuldades na obtenção e isolamento de macrófagos residentes de diversas localizações. Essas dificuldades são significativamente compensadas pela possibilidade de estudo de macrófagos infiltrados no tumor, bastante utilizada em diversos experimentos.

Mais uma circunstância importante não pode ser ignorada, nomeadamente, que não há base para concluir sobre a identidade completa e fenotípica destes diferentes fagócitos mononucleares, o que complica a interpretação dos resultados obtidos.

Interação entre macrófagos e células tumorais

O estudo da interação entre macrófagos e células tumorais mostrou que eles não são exceção e a natureza da participação dos macrófagos na interação com as células tumorais depende em grande parte das propriedades destas últimas. Outro aspecto dessa interação revelou-se um tanto inesperado - em alguns casos, as células tumorais podem ativar macrófagos, liberando vários fatores estimulantes.

Em muitos casos, evidências convincentes da participação de fagócitos mononucleares no processo tumoral foram obtidas a partir do estudo de monócitos e macrófagos que infiltram o tumor, bem como da análise da eficácia de várias imunoterapias e outros tipos de terapia. Portanto, é aconselhável separar estas duas questões em seções separadas.

Evidências da capacidade dos fagócitos mononucleares de lisar células tumorais foram obtidas no estudo de vários tumores: melanoma, carcinoma hepatocelular, mesotelioma, glioma, carcinoma de mama, estômago, intestino, pulmão, ovário, etc.

O papel indubitavelmente importante dos fagócitos mononucleares na proteção antitumoral está em grande parte relacionado à sua capacidade de participar ativamente na formação da imunidade local. Este conhecido fato biológico geral se manifesta plenamente na luta contra as células tumorais.

Há evidências de que os macrófagos também desempenham um papel muito importante na luta contra as metástases. Como é sabido, muitos tumores metastatizam para a medula óssea. O aparecimento de células tumorais individuais, como o carcinoma do trato gastrointestinal, na medula óssea pode ser acompanhado pela formação de metástases, mas essas células invasivas também podem ser destruídas por macrófagos.

Foi demonstrado que várias células isoladas de medula óssea humana, de camundongo e de rato matam células tumorais muito rapidamente. Após estudo subsequente desta questão altamente interessante, descobriu-se que a lise de células tumorais não está associada nem com macrófagos residentes nem com células assassinas naturais (NK).

A lise, nestes casos, é realizada por células-tronco hematopoiéticas da medula óssea (CD90), que rapidamente se diferenciam em células positivas para CD163 e realizam a lise tanto pelo contato direto com os alvos quanto pela produção de NO como resultado da ativação do iNOS. A partir destes dados muito interessantes, conclui-se que a capacidade das células estaminais hematopoiéticas de se diferenciarem rapidamente em macrófagos permite-lhes limitar a expansão de micrometástases na medula óssea. Isto indica o papel dos macrófagos na proteção antitumoral local.

O papel dos macrófagos na formação da proteção antitumoral local também é ilustrado por dados experimentais utilizando injeção intraperitoneal, subcutânea e intravenosa de células tumorais e posterior estudo da citotoxicidade de células isoladas do omento.

Como resultado, foi demonstrado que macrófagos omentais de camundongos imunizados com tumores singênicos e alogênicos apresentam citotoxicidade que precede a citotoxicidade dos macrófagos da cavidade peritoneal, que se manifesta mais claramente no sistema singênico - fato estabelecido apenas com injeção intraperitoneal de células tumorais.

Esses dados formaram a base da hipótese de que as reações imunológicas sob condições de injeção intraperitoneal de células tumorais são iniciadas no omento, o que posteriormente leva à formação de imunidade antitumoral local.

Apesar da evidência óbvia da participação de fagócitos mononucleares nas respostas imunológicas sistêmicas e locais, ainda há muito por esclarecer sobre esta questão. Por exemplo, uma posição altamente interessante e importante expressa por S. Adamas há 20 anos, de que os macrófagos desempenham funções diferentes em cada fase da sua activação e podem influenciar diferentes fases do processo tumoral, permaneceu praticamente desconhecida.

Com um alto grau de probabilidade, podemos dizer que somente com uma abordagem que leve em consideração o fenótipo, a localização, a atividade funcional dos fagócitos mononucleares, o estágio do processo e a biologia da célula tumoral pode ser trazida clareza a muitos, questões por vezes contraditórias.

Os seguintes fatos podem confirmar que os fagócitos mononucleares de diferentes origens e localizações (e muitas vezes dentro da localização em um órgão) diferem funcional e fenotipicamente.

Os dados correspondentes foram obtidos há relativamente muito tempo, mas esta questão tornou-se objeto de estudo intensivo apenas nos últimos anos. Em 1987, foi demonstrado que em resposta à injeção intraperitoneal de células de lipossarcoma, em primeiro lugar, o número de macrófagos na cavidade peritoneal aumenta acentuadamente e, em segundo lugar, de acordo com a natureza da resposta dos macrófagos, quatro tipos podem ser distinguidos: exsudato macrófagos, macrófagos residentes, exsudado de macrófagos residentes e macrófagos peroxidase-negativos.

Nos dias seguintes à enxertia, a composição dos fagócitos mononucleares é redistribuída e seu número no exsudato aumenta. Um estudo da citotoxicidade dessas células após administração de células de lipossarcoma mostrou que era essencialmente a mesma e não se correlacionava com nenhum subtipo identificado, com exceção dos macrófagos peroxidase-negativos, que variavam em citotoxicidade.

Um estudo da citotoxicidade de macrófagos alveolares (lavagem) contra células de câncer de pulmão antes e depois do tratamento com IFNy mostrou, em primeiro lugar, que uma porcentagem relativamente pequena do conjunto total de macrófagos exibia citotoxicidade e, em segundo lugar, a citotoxicidade de um grande número de macrófagos foi não ativado por IFNy e apenas uma pequena porcentagem de macrófagos Independentemente da ativação, o IFNy lisava células tumorais e essa lise era mediada pela liberação de TNFa e NO. Todos os fatos acima indicam a heterogeneidade da população de macrófagos alveolares.

Uma avaliação comparativa dos efeitos citotóxicos e citostáticos dos fagócitos mononucleares do líquido ascítico e dos monócitos do sangue periférico de pacientes com câncer de pulmão mostrou o seguinte. Havia mais células com o fenótipo CD14brightCD16+ no líquido ascítico do que no sangue, um número maior de células expressando HLA-DR, e o tratamento com IFNy ativou os efeitos citostáticos e citotóxicos dos macrófagos CD14brightCD165+ no líquido ascítico.

A dependência da natureza da influência dos fagócitos mononucleares na localização é claramente ilustrada por experimentos com o estudo da microglia - macrófagos do cérebro que infiltram o glioma, que, como se sabe, é um tumor altamente agressivo.

Estudos demonstraram que o principal quimioatraente que garante a infiltração do glioma de rato é o MCP-1. Em experiências in vitro, a MCP-1 não afectou o crescimento do tumor, mas a transfecção intracerebral do gene MCP-1 aumentou o crescimento do glioma do SNC-1 in vivo. Isto leva à conclusão dos autores de que a MCP-1 é necessária para que as células microgliais as atraiam para o glioma, o que é mais acompanhado pelo aumento do crescimento do glioma do que pela sua inibição.

Os dados apresentados mostram claramente que a localização dos monócitos mononucleares afecta a sua actividade funcional, fenótipo e intensidade de resposta à estimulação com IFNy.

A questão de como as características biológicas das células tumorais influenciam os macrófagos é extremamente interessante e importante (o efeito supressor será discutido na terceira parte da monografia).

Um estudo da citotoxicidade de macrófagos peritoneais de hamster contra duas linhagens de melanoma (pigmentado e não pigmentado) mostrou que os macrófagos lisaram células de melanoma não pigmentadas, o que foi acompanhado por um aumento na produção de IL-10 e NO. Um efeito semelhante não foi registrado em células pigmentadas de melanoma. Também foi demonstrado que as características do melanoma determinam a sua sensibilidade ao TNFa e à IL-6.

Muitos fatos que indicam o efeito antitumoral do NO foram obtidos por I. Fidler et al.

Em particular, foi demonstrado que, em primeiro lugar, a transfecção do gene iNOS em células tumorais de cancro renal pode reduzir o número de metástases e, em segundo lugar, foi demonstrada uma correlação inversa entre a produção de NO endógeno e a capacidade das células de melanoma do K Linha -1735 para sobreviver (em camundongos singeneicos) e o desenvolvimento de metástases.

Além disso, o estudo de células de várias linhagens de melanoma quanto à sua sensibilidade a macrófagos sob a influência de TGFP mostrou que os macrófagos lisam células de várias linhagens, mas as células da linha B16BL6 são as mais sensíveis, em menor grau - B16F10 e ainda menos -B16F1. Assim, há motivos para falar sobre diferentes sensibilidades, em particular, das células do melanoma à lise por macrófagos. Descobrir as razões desta sensibilidade desigual parece muito importante.

Sensibilidade das células à ação dos macrófagos

Dados sobre a dinâmica da sensibilidade das células mesoteliais normais e das células do mesotelioma à ação dos macrófagos também merecem atenção. Descobriu-se que as células normais não transformadas das linhagens IAR-2 e Rat-1 eram pouco sensíveis à ação dos macrófagos; essa sensibilidade foi ainda menos pronunciada nas células transformadas.

Algumas células tumorais podem expressar quimiocinas e seus receptores. Um estudo deste último em células de várias formas de câncer gástrico (difuso e intestinal) mostrou que essas células diferem na natureza da expressão das quimiocinas. Células de ambas as formas expressaram CXCL-8 (IL-8) com predomínio nas células da forma difusa do câncer; CXCL-1 são células exclusivamente difusas (células tumorais também expressam receptores de quimiocinas), e macrófagos peritumorais - CXCL-10 e CXCL-9 - são quimioatraentes para linfócitos T.

Uma explicação para estes fatos pode ser que a interação das células tumorais com macrófagos infiltrantes induz sinais diferentes tanto nas células tumorais quanto nos macrófagos. Tais sinais podem ativar células tumorais, que adquirem a capacidade de atuar como quimioatraentes.

A este respeito, torna-se claro porque é que as células cancerígenas difusas, que expressam quase constantemente CD8 e CXCL-1, tornam-se altamente invasivas. As descobertas sugerem que as interações entre diferentes células tumorais e macrófagos podem ter consequências diferentes.

Além disso, durante a interacção entre macrófagos e células tumorais, a expressão de ARNm de IL-8 foi observada exclusivamente em células tumorais, o que foi demonstrado de forma muito convincente no estudo de macrófagos infiltrando tecido de cancro do pulmão de células não pequenas humano; o nível de expressão aumentado está, até certo ponto, associado à ativação de NF-kappaB, que aumenta tanto em macrófagos quanto em células tumorais.

Dados experimentais dos quais se conclui que em alguns casos as células tumorais podem induzir a atividade de macrófagos merecem atenção especial não só pela sua novidade, mas também pela originalidade dos resultados. Num modelo de glioma, foi demonstrado que o IFNP aumenta a citotoxicidade de macrófagos contra células de glioma.

Junto com isso, o co-cultivo de células de glioma com macrófagos revela que as células tumorais secretam um fator que aumenta a citotoxicidade dos macrófagos. Não menos impressionantes são os dados de que o co-cultivo de várias células tumorais (câncer intestinal, câncer uterino) com macrófagos in vitro ativa macrófagos e isso é acompanhado não apenas por um aumento na produção de TRAIL, mas também por um aumento na expressão de células tumorais receptores de morte (DR-4 e DR-5).

Os dados a seguir também parecem pouco convencionais. Já foi observado que para atrair macrófagos para o local de desenvolvimento do tumor, assim como outras células, é necessária a presença de quimioatraentes.

Descobriu-se que a transfecção do gene GM-CSF em células do carcinoma intestinal KM12SM é acompanhada pelo acúmulo de macrófagos e neutrófilos - resultado da secreção do quimioatraente macrófago MCP-1, que aumenta a atração de células mononucleares, a expressão de moléculas de adesão por macrófagos e aumento da lise dependente de contato de células tumorais.

O estudo da interação de células tumorais e fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos dependentes de monócitos) em um modelo especialmente desenvolvido para esse fim permitiu revelar que tal cocultivo altera algumas características fenotípicas tanto das células tumorais quanto dos fagócitos mononucleares. O nível de expressão de CD16 (FcyRIII), CD54, CD68 e CD86 aumenta nos monócitos, em algumas células tumorais - CD11a, CD58 e em todas as células interagentes - TNFaRII e HLA-DR (Fig. 27).

Arroz. 27. Mudanças nas características fenotípicas de macrófagos/monócitos e células tumorais durante seu cocultivo

Alterações semelhantes foram observadas em macrófagos dependentes de monócitos, no entanto, também houve algumas diferenças, que se manifestaram no facto de apenas o contacto com monócitos (mas não com macrófagos dependentes de monócitos) ter sido acompanhado por um aumento na interacção Fas/FasL.

Estes dados indicam não só a possibilidade de modificar o imunofenótipo tanto dos fagócitos mononucleares como das células tumorais nas condições da sua interação, mas também confirmam mais uma vez que não existe uma identidade completa das características fenotípicas dos fagócitos mononucleares de diferentes localizações.

Deve-se atentar para mais um fato importante para a realização de trabalhos em diferentes modelos experimentais do processo tumoral utilizando camundongos de diferentes linhagens, uma vez que foi estabelecido que macrófagos de camundongos de diferentes linhagens diferem em sua capacidade de produzir H2O2 e metabólitos do ácido araquidônico.

A saber: os macrófagos dos camundongos SENAR são mais sensíveis à ação dos carcinógenos, principalmente os químicos, e secretam significativamente menos desses produtos do que

- (mono + lat. nuclearis nuclear; sinônimo de célula mononuclear) nome geral para células sanguíneas mononucleares... Grande dicionário médico

- (Mono + lat. nuclearis nuclear; sinônimo de célula mononuclear) o nome geral das células sanguíneas mononucleares. Célula mononuclear atípica, consulte Célula mononuclear basofílica. A célula mononuclear basofílica (sin. M. atípica) é uma grande M. polimórfica, semelhante a um linfócito, ... ... Enciclopédia médica

MIELOBLASTOS- MIELOBLASTOS, a forma materna de leucócitos granulares. Tem vários nomes: linfócito grande de Ehrlich, Nageli, Schrid de, mieloblasto de Mosse, mielócito basofílico de Dominici, linfoidócito, leucoblasto de PenheimPap... ... Grande Enciclopédia Médica

I Pericardite (pericardite; anat. pericárdio saco pericárdico + itis) inflamação da membrana serosa do coração. Na prática clínica, P. frequentemente inclui essas lesões do pericárdio, em particular em doenças do sangue e tumores, que em ... ... Enciclopédia médica

OLS é uma abreviatura de valores múltiplos: Método dos mínimos quadrados. Cartel internacional do petróleo (criado em 1928). Método de teste não destrutivo. Congresso Mundial do Petróleo. Célula mononuclear, veja também DNA. Nacionalista juvenil... ... Wikipedia

Multinacionais- método dos mínimos quadrados OLS empresa multinacional empresa multinacional organização multinacional MNE Myazeikiai complexo de refinaria de petróleo Lituânia, energia.

O resultado da reação inflamatória depende da capacidade dos fagócitos mononucleares de remover estímulos inflamatórios: seja sua resolução ou progressão com manifestação mais pronunciada da doença. No campo da inflamação, os fagócitos mononucleares têm três funções distintas, mas inter-relacionadas.

Reconhecimento e remoção de estímulos inflamatórios

Os fagócitos mononucleares possuem vários mecanismos especiais para reconhecer, remover e destruir vários estímulos que podem perturbar a homeostase do corpo. Os fagócitos utilizam mecanismos citotóxicos contra agentes infecciosos. Estes incluem a formação de substâncias contendo oxigênio reativo (íons hidroxila, radicais superóxido e peróxido de hidrogênio). Foi demonstrado que a sua produção está intimamente relacionada com a capacidade dos fagócitos mononucleares de expressarem propriedades citotóxicas e citocidas extracelulares. Os patógenos são então fagocitados pelo sistema lisossomal das células; a ação combinada das diversas enzimas hidrolisantes deste sistema leva à destruição efetiva do material absorvido.

Vários sistemas receptores especializados de macrófagos mononucleares facilitam

reconhecimento e remoção fagocítica de estímulos inflamatórios. Neste processo, os produtos dos linfócitos T e B desempenham um papel particularmente importante (Fig. 31). Os anticorpos sintetizados pelos linfócitos B ligam-se aos antígenos para formar complexos imunes. Os fagócitos mononucleares possuem vários (pelo menos três) tipos diferentes de receptores de alta afinidade para o complexo antígeno-anticorpo, que garantem seu reconhecimento e remoção por fagocitose. Por reconhecerem fragmentos Fc de imunoglobulinas de complexos imunes e, em alguns casos, fragmentos Fc de anticorpos livres, são chamados de receptores Fc. Outro ligante para estimular a fagocitose são os complexos imunes ativados pelo complemento, que se ligam aos receptores para C3b.

A ligação de estímulos inflamatórios por receptores específicos de fagócitos mononucleares inicia o processo de fagocitose. A fagocitose é caracterizada pela invaginação da parte da membrana plasmática à qual o estímulo inflamatório se liga. Este processo é mediado pela atividade coordenada de um grupo de proteínas contráteis,

leucócitos

Linfócitos

Arroz. 31. Reações de fagócitos mononucleares a produtos de respostas imunes na área de inflamação.

Os linfócitos que respondem a estímulos inflamatórios imunogênicos produzem linfocinas e anticorpos que formam complexos imunes. Os complexos imunológicos geram estímulos quimiotáticos que atraem PMNs e fagócitos mononucleares para a área de inflamação. As células fagocíticas ingerem complexos imunes, que são então degradados. A estimulação excessiva de células fagocíticas por linfocinas ou complexos imunes leva à liberação de vários mediadores inflamatórios, incluindo proteinases, causando destruição tecidual. Além disso, os fagócitos mononucleares secretam fatores que estimulam a atividade dos linfócitos, bem como a proliferação de tecido conjuntivo na fibrose.

	І

altamente reminiscente de proteínas semelhantes do músculo liso. As células fagocíticas, especialmente na periferia do citoplasma, contêm grandes quantidades de actina e miosina. Estas proteínas, assim como algumas proteínas reguladoras, foram isoladas na forma pura a partir de macrófagos alveolares. Foi estabelecido que a formação de pseudópodes, que se formam em torno de estímulos inflamatórios, está associada à mobilização de íons cálcio, que estimulam a montagem e o funcionamento dependentes de energia de proteínas contráteis. Cercado por pseudópodes, o estimulador da fagocitose termina em um vacúolo denominado fagossomo, que é direcionado aos lisossomos. Todos esses processos só são possíveis na presença de microtúbulos intactos. Os lisossomos de macrófagos contêm um grande número de várias proteinases, glicosidases e lipases com alta atividade específica. Estas enzimas são necessárias para a rápida destruição intracelular das substâncias absorvidas. Além da fagocitose, os fagócitos mononucleares são capazes de endocitose líquida (pinocitose), realizada por mecanismos específicos e inespecíficos. Foi estabelecido que os macrófagos da cavidade peritoneal de camundongos internalizam a área das membranas plasmáticas (equivalente à sua área total) a cada 35 minutos; a taxa aumenta significativamente quando os fagócitos mononucleares são estimulados por estímulos inflamatórios.

Os fagócitos mononucleares têm uma variedade de funções endocíticas independentes dos produtos dos linfócitos ativados. Nos pulmões, os macrófagos alveolares removem uma série de partículas tóxicas e inertes através da fagocitose. A exposição prolongada a certas substâncias, como a sílica ou o amianto, pode levar a doenças inflamatórias pulmonares crónicas, mediadas em parte por substâncias segregadas por macrófagos. Os fagócitos mononucleares também podem estar envolvidos no desenvolvimento da aterosclerose. O acúmulo de lipoproteínas de baixa densidade alteradas em fagócitos mononucleares ocorre com a participação de receptores específicos e leva à formação de células espumosas carregadas com éster de colesterol. A presença dessas células é uma característica das placas ateroscleróticas.

As substâncias não digeridas permanecem nos lisossomos secundários dos fagócitos mononucleares no local de sua interação inicial.
(a tatuagem é um exemplo típico); Uma alternativa para isso é a migração de células do corpo através do sistema respiratório ou do trato digestivo. Além disso, algumas populações de fagócitos mononucleares possuem funções especializadas, apresentando estímulo inflamatório na forma de imunógeno às células do sistema linfóide. Os linfócitos respondem a um imunógeno produzindo substâncias específicas, nomeadamente linfocinas e anticorpos, que facilitam a função dos fagócitos mononucleares durante encontros subsequentes com o imunógeno.

Apresentação de antígenos aos linfócitos T: desencadeando a parte aferente do sistema imunológico

Nos últimos anos, foi estabelecido que os fagócitos mononucleares desempenham um papel crítico na apresentação de imunógeno aos linfócitos. Embora os mecanismos exatos subjacentes à apresentação permaneçam obscuros, sabe-se que, em condições fisiológicas, o imunógeno está associado a fagócitos mononucleares e que ocorre contato físico direto entre a célula que transporta o imunógeno e o linfócito.

Na Fig. A Figura 32 mostra a sequência de apresentação do antígeno pelos fagócitos mononucleares aos linfócitos, bem como eventos subsequentes no sistema imunológico. A apresentação do antígeno é possível com singeneidade de fagócitos e linfócitos mononucleares. Além disso, é necessária uma relação direta ou indireta entre o imunógeno e os antígenos 1a para apresentação. Foi demonstrado que os anticorpos contra os antígenos 1a suprimem o reconhecimento do imunógeno associado aos fagócitos mononucleares pelos linfócitos T.

Nem todos os fagócitos mononucleares possuem antígenos la em sua superfície; seu número depende não apenas do tecido em que estão localizados, mas também do microambiente local em um determinado momento. É provável que os linfócitos respondam

o antígeno apresentado a eles pode, por sua vez, aumentar o número de fagócitos mononucleares que transportam o antígeno la. Os fagócitos mononucleares também exercem controle genético sobre o desenvolvimento da resposta imune. Este controle depende da capacidade dos fagócitos mononucleares de expressar os antígenos la correspondentes, o que ajuda

Linfoíte

Complexos Antígeno solúvel - anticorpo g rádula

Diferenciação

Célula formadora de anticorpos

Arroz. 32. Apresentação de imunógenos aos linfócitos por fagócitos mononucleares.

promove a expansão clonal de linfócitos T e B para garantir a síntese de linfocinas e anticorpos.

Atividade secretora de fagócitos mononucleares

A participação multifacetada dos fagócitos mononucleares na defesa do organismo e na inflamação crônica exige que eles tenham maior mobilidade funcional ao interagir com outros tipos de células, componentes do tecido conjuntivo e estímulos inflamatórios no ambiente extracelular. A este respeito, os fagócitos mononucleares sintetizam e secretam um grande número de mediadores biologicamente ativos (Tabela 4). A liberação desses mediadores não ocorre simultaneamente: eles são secretados à medida que as tarefas são executadas.
funções que são necessárias para os fagócitos mononucleares nesta fase do processo inflamatório. É claro que os produtos de secreção são importantes para facilitar a remoção de organismos patogénicos e outros estímulos inflamatórios, bem como para melhorar os processos de reparação e eliminar os danos ocorridos. É possível que alguns aspectos dos processos inflamatórios crônicos devam ser considerados em relação à secreção aberrante de vários produtos dos fagócitos mononucleares. Alguns produtos são secretados continuamente pelos fagócitos mononucleares, incluindo as enzimas lisozima e lipoproteína lipase, enquanto outros são liberados apenas quando os fagócitos mononucleares são expostos a estímulos inflamatórios ou produtos de reações imunes (Fig. 33).

Tabela 4. Produtos secretores de fagócitos mononucleares

Enzimas hidrolíticas LISÓZIMA

Proteases neutras Hidrolases lisossômicas Lipoproteína lipase

Inibidores de enzimas proteolíticas a2-macroglobulina agInibidor de protease

Fatores que modificam a proliferação celular Fator estimulador de colônias Fator de maturação tímica Fator angiogênico Estimulador da proliferação de fibroblastos Interleucina-1 Fator antagonista de glicocorticóides Fibronectina Fator de crescimento derivado de plaquetas Eritropoetina

Fatores que prejudicam a viabilidade de doenças infecciosas

agentes e células eucarióticas

Peróxido de hidrogênio

Radicais hidroxila

Interferon

Fator listericida

Proteína de ligação à vitamina B12

Fator de necrose tumoral

Fatores relacionados aos mediadores humorais da inflamação

Todos os componentes da via alternativa e componentes iniciais da via clássica do complemento Fator pró-coagulante Fator de coagulação

Interleucina-1

A interleucina-1 foi inicialmente caracterizada como um produto secretor de fagócitos mononucleares com massa molecular de 18.000 daltons, que medeia vários efeitos biológicos importantes dessas células (ver Capítulo 15). Conforme demonstrado por estudos in vitro, estes efeitos incluem os seguintes: estimulação da proliferação de timócitos; formação de interleucina-2 pelos linfócitos; proliferação de fibroblastos; síntese de proteinase neutra, bem como prostaglandinas e proteinase, por condrócitos e sinoviócitos; síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos; quimiotaxia de leucócitos; reabsorção óssea. In vivo, a interleucina-1 causa febre, alterações nos níveis de íons metálicos e aumento dos níveis de proteínas de fase aguda. Recentemente, foram isoladas pelo menos duas formas de interleucina-1 humana e foram identificados dois genes humanos que codificam moléculas com actividade de interleucina-1.

Enzimas hidrolíticas

Enzimas hidrolíticas secretadas por fagócitos mononucleares em resposta a estímulos inflamatórios (complexos imunes, linfocinas) podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de danos durante a inflamação crônica.

queimando. Estas enzimas, incluindo o activador do plasminogénio, a elastase e a colagenase, são provavelmente responsáveis ​​pela degradação e danos nos tecidos, bem como pela renovação acelerada do tecido conjuntivo, que é acompanhada pela remoção de produtos de degradação e pela cicatrização de áreas inflamatórias.

Fatores de proliferação e diferenciação celular

Uma característica de muitas inflamações crônicas é a proliferação tecidual local associada a focos de células linfóides ativadas. Um exemplo notável de tal processo é a proliferação do pannus sinovial da articulação na artrite reumatóide. Sob tais condições, fatores solúveis, incluindo interleucina-1 e fator de crescimento plaquetário, que são secretados por fagócitos mononucleares, podem estimular a proliferação de linfócitos (com subsequente síntese de anticorpos e linfocinas) e fibroblastos, que subsequentemente sintetizam colagenase e componentes do tecido conjuntivo . Esta suposição é consistente com a observação da abolição da hipersensibilidade do tipo retardado por substâncias que são seletivamente tóxicas para os fagócitos mononucleares, bem como da cicatrização prejudicada de feridas em animais experimentais após a administração de soro antimacrófago.

Procoagulantes

Nas reações de hipersensibilidade do tipo retardado e na rejeição de tecidos alogênicos, bem como na encefalomielite alérgica experimental e na reação de Schwarzman, é frequentemente observada deposição de fibrina. Estudos recentes demonstraram que a formação de fibrina nas áreas afetadas pode ser iniciada pela atividade pró-coagulante proveniente de fagócitos mononucleares. A liberação desse fator pró-coagulante parece depender do sinal dos linfócitos T. Os fagócitos mononucleares também podem iniciar a remoção da fibrina através da secreção do ativador do plasminogênio. É importante que a atividade pró-coagulante seja produto de monócitos recém-chegados ao local da inflamação, enquanto o ativador do plasminogênio seja sintetizado por macrófagos mais diferenciados, que amadurecem sob a influência de linfocinas ou outros estímulos presentes no local da inflamação.

Produtos de oxidação do ácido araquidônico

Os fosfolípidos dos fagócitos mononucleares contêm quantidades invulgarmente grandes de ácido araquidónico e, como foi descoberto nos últimos anos, estas células têm um potencial significativo para a síntese de prostaglandinas e leucotrienos. Sua síntese é potencializada pela exposição de macrófagos a estímulos inflamatórios, incluindo complexos imunes. Com base nesta descoberta e nos efeitos já conhecidos das prostaglandinas exógenas (especialmente da série E), que suprimem várias funções efetoras dos linfócitos, levantou-se a hipótese de que as prostaglandinas fagocitárias mononucleares poderiam atuar como moduladores inibitórios da função dos linfócitos in vivo. Essa suposição foi confirmada por estudos clínicos, que mostraram aumento da resposta imunológica com o uso de inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina). Acredita-se que os fagócitos mononucleares contribuam para mediar a hipersensibilidade imediata porque sintetizam os leucotrienos B4 e C4. Sabe-se que os leucotrienos fazem parte da substância de reação lenta da anafilaxia (ver Capítulo 10).

Metabólitos de oxigênio

Durante a explosão metabólica que acompanha a interação dos macrófagos com estímulos fagocitados e outros, formam-se vários metabólitos de oxigênio potencialmente tóxicos. Tendo uma vida útil excepcionalmente curta, podem mediar diversas funções importantes, incluindo a citotoxicidade dependente de células em relação a células tumorais e agentes infecciosos, a inativação de certas proteínas (inibidor de α-1-proteinase) e a formação de estímulos quimiotáticos durante a peroxidação de ácidos graxos insaturados. , em particular ácidos araquidônicos.

Complemento

As proteínas do sistema complemento contêm mais de 20 moléculas (ver Capítulo 12), que são ativadas em cascata após interação com complexos imunes ou estímulos diretamente inflamatórios. Produtos de ativação do complemento melhoram

a função dos fagócitos, estimulando a quimiotaxia e a fagocitose, bem como a liberação de mediadores deles. A secreção de muitos componentes do complemento pelos monócitos do sangue periférico humano é de grande importância funcional.

Arroz. 7.1. Sistema fagocítico mononuclear

O sistema fagocítico mononuclear (MP) é uma coleção de células derivadas de monócitos que possuem atividade fagocítica. Além disso, as células fagocíticas incluem fagócitos polinucleares (PMNL) - neutrófilos, eosinófilos, basófilos, microglia (sombreados na figura).

Um papel importante nos mecanismos de proteção inespecífica também é desempenhado pelas células endoteliais reticulares, que não desempenham função fagocítica, mas mantêm a integridade do tecido linfóide e dos vasos sanguíneos (as células endoteliais revestem os vasos, as células reticulares são a base dos órgãos hematopoiéticos , formado a partir do mesênquima).

O fagócito descrito por I.I. Mechnikov, consiste nas seguintes 7 fases:

1) Quimiotaxia - movimento das células na direção de um gradiente de moléculas secretadas por microrganismos.

Fatores quimiotáticos regulam os movimentos dos fagócitos. Eles atuam em receptores específicos no plasmalema dos fagócitos, cuja estimulação é transmitida aos elementos do seu citoesqueleto e altera a expressão das moléculas adesivas. Como resultado, formam-se pseudópodes, que se fixam reversivelmente aos elementos do tecido conjuntivo, o que garante a migração celular direcionada.

2) Adesão (fixação) de uma célula ao objeto de fagocitose Ocorre quando seu aparelho receptor interage com moléculas na superfície da bactéria. Ocorre em duas etapas: -reversível e frágil -irreversível, durável.

3) Captura de uma bactéria por uma célula com a formação de um fagossomo.Os pseudópodes envolvem a bactéria, encerrando-a em uma vesícula de membrana - um fagossomo. Se a bactéria estiver encapsulada, IgG ou SZV estarão ligados a ela. Neste caso, a bactéria está opsonizada.

4) Fusão dos grânulos de neutrófilos com o fagossomo para formar um fagolisossomo.O conteúdo dos grânulos é derramado no lúmen do fagolisossomo (pH ácido).

5) Danos e digestão intracelular de bactérias A morte da bactéria ocorre devido à ação de substâncias antimicrobianas sobre ela, sendo então digerida por enzimas lisossomais. O efeito bactericida é potencializado pela ação de biooxidantes reativos tóxicos (peróxido de hidrogênio, moléculas de oxigênio, radicais superóxido, hipoclorito...)

Hidrofobicidade

Arroz. 7.2. Diagrama fago

Arroz. 7.2. Esquema de fagacitose

A fagocitose, sendo um mecanismo de proteção inespecífica (quaisquer partículas estranhas podem ser fagocitadas independentemente da presença de imunização), ao mesmo tempo contribui para mecanismos imunológicos de proteção. Isso se deve, em primeiro lugar, ao fato de que, ao absorver macromoléculas e decompô-las, o fagócito parece revelar as partes estruturais das moléculas, que se distinguem pela sua estranheza. Em segundo lugar, a fagocitose sob condições de proteção imunológica ocorre de forma mais rápida e eficiente. Assim, o fenômeno da fagocitose ocupa um lugar intermediário entre os mecanismos de proteção específica e inespecífica. Isto enfatiza mais uma vez a convencionalidade de dividir os mecanismos de proteção da homeostase celular em específicos e inespecíficos.

O mecanismo não fagocítico de destruição microbiana é característico de situações em que os microrganismos são tão grandes que as células não conseguem absorvê-los. Nesses casos, os fagócitos se acumulam ao redor da bactéria e liberam o conteúdo de seus grânulos, destruindo o micróbio com grandes concentrações de substâncias antimicrobianas.

As reações inflamatórias também se referem a reações celulares inespecíficas. É um processo desenvolvido evolutivamente para proteger o ambiente interno da penetração de macromoléculas estranhas, uma vez que elementos estranhos que penetraram no tecido, por exemplo, microrganismos, são fixados no local da penetração, destruídos e até removidos do tecido para o ambiente externo com meio líquido do foco de inflamação - exsudato. Os elementos celulares, tanto os de origem tecidual quanto os que emergem do sangue (leucócitos), formam uma espécie de parede protetora ao redor do local de penetração, evitando a propagação de partículas estranhas pelo ambiente interno. No local da inflamação, o processo de fagocitose é particularmente eficaz.

Os fatores humorais do ambiente interno, que proporcionam mecanismos de proteção inespecíficos, são representados pelo sistema de propriedade e pelo sistema complemento, que realizam a lise de células estranhas. Neste caso, o sistema complemento, embora possa ser ativado de forma não imunológica, geralmente está envolvido em processos imunológicos e, portanto, deveria estar relacionado a mecanismos de defesa específicos.

Figura 7.3. Sistema complemento.

O sistema apropriado realiza seu efeito protetor independentemente das reações imunológicas.

Fatores humorais de proteção inespecífica também incluem leucinas, plaquinas, betalisinas, lisocimas, etc., contidas no plasma sanguíneo e no fluido tecidual.As leucinas são secretadas pelos leucócitos, as plaquinas pelas plaquetas sanguíneas e têm um efeito bacteriolítico distinto. As beta-lisinas do plasma sanguíneo têm um efeito lítico ainda maior sobre os estafilococos e microrganismos anaeróbios. O conteúdo e a atividade desses fatores humorais não se alteram durante a imunização, o que justifica considerá-los fatores de proteção inespecíficos. Este último também deve incluir uma gama bastante ampla de substâncias fluidas de tecidos que têm a capacidade de suprimir a atividade enzimática de microrganismos e a atividade de vírus. Estes são inibidores de hialuronidase, fosfolipases, colagenase, plasmina e interferon leucocitário.

Todos os componentes são meios filogeneticamente mais antigos de proteção do organismo (em comparação ao sistema imunológico), que, sem a participação de linfócitos e anticorpos, podem atuar sobre uma ampla gama de agentes infecciosos.

O sistema de resistência é ativado por indutores de inflamação e suprimido por seus inibidores. Comparado com a imunidade, o sistema de resistência inespecífico varia significativamente dependendo das diferenças temporais e individuais. A síntese de todos os componentes é determinada geneticamente, eles estão presentes no corpo no momento do nascimento. Graças ao equilíbrio do sistema imunológico e do sistema de resistência inespecífica, a integridade individual de um organismo altamente desenvolvido é preservada. Por outro lado, defeitos parciais e perturbações nos mecanismos reguladores levam a inúmeras doenças.

Sistema fagocítico. A fagocitose refere-se à absorção ativa de material sólido pelas células. Nos organismos unicelulares, esse processo serve principalmente para nutrição. Em muitos organismos multicelulares, incluindo humanos, a fagocitose serve como um mecanismo de defesa anti-infeccioso fundamental. Os fagócitos são células com uma capacidade particularmente pronunciada de fagocitose. Morfologicamente e funcionalmente, os componentes monócitos (macrófagos) e granulócitos (granulócitos e micrófagos) do sistema fagocítico são diferenciados. Todos os fagócitos têm as seguintes funções:
- migração e quimiotaxia;
- adesão e fagocitose;
- citotoxicidade;
- secreção de hidrolases e outras substâncias biologicamente ativas.

Os fagócitos mononucleares são capazes de proliferação limitada fora da medula óssea, síntese e secreção de numerosas proteínas e participam dos processos de diferenciação e maturação tecidual. Além disso, os macrófagos são células apresentadoras de antígenos, ou seja, processam e apresentam antígenos para reconhecimento pelas células do sistema imunológico e, assim, desencadeiam o mecanismo de resposta imune.

Sistema de fagocitose de granulócitos . Os granulócitos são gerados através do processo de granulopoiese na medula óssea. Eles são caracterizados por um grande número de grânulos no citoplasma, com base em sua capacidade de coloração, distinguem-se granulócitos basofílicos, eosinofílicos e neutrofílicos. Do ponto de vista da avaliação do sistema de resistência humano, os neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) são de grande importância, o que é determinado tanto pelo seu número quanto pela sua função. O tempo de maturação dos PMN na medula óssea varia de 8 a 14 dias. Eles então entram no sangue como células maduras e sem divisão, com um diâmetro de 10-12 mícrons e um núcleo segmentado complexo. Muitas células contêm quantidades visíveis de grânulos citoplasmáticos fracamente azurofílicos, bem como uma membrana dobrada. Após algumas horas, os neutrófilos polimorfonucleares deixam a corrente sanguínea para o espaço intersticial e morrem após 1-2 dias. Diferentes tipos de granulócitos estão envolvidos em todas as formas de inflamação e desempenham um papel importante. É revelada uma estreita relação entre macrófagos e neutrófilos polimorfonucleares, bem como granulócitos eosinofílicos e basofílicos. Os neutrófilos polimorfonucleares são o principal componente dos leucócitos do sangue humano. Todos os dias, muitos neutrófilos polimorfonucleares são liberados da medula óssea para o sangue e, durante infecções agudas, esse número pode aumentar de 10 a 20 vezes, enquanto formas imaturas também aparecem no sangue (deslocamento do hemograma para a esquerda). O tamanho da mielopoiese é determinado e regulado por fatores específicos de crescimento de granulócitos produzidos por granulócitos periféricos e macrófagos. A saída da medula óssea e o acúmulo de células no local da inflamação são regulados por fatores de quimiotaxia. Os PMNs desempenham um papel decisivo na defesa anti-infecciosa, que é realizada continuamente no organismo, portanto a agranulocitose permanente não é compatível com o conceito de organismo vivo e funcional. A atividade do PMN está intimamente relacionada aos grânulos, cujo conteúdo são enzimas e outras substâncias biologicamente ativas. No estágio de promielócito, grânulos azurófilos primários aparecem no citoplasma da célula; os chamados grânulos secundários (específicos) também são detectados no mielócito. Estas formas podem ser distinguidas por microscopia eletrônica e separadas por fracionamento de estruturas subcelulares. A ultracentrifugação preparativa também permitiu identificar uma fração de pequenos grânulos correspondentes a lisossomas de neutrófilos polimorfonucleares. Independentemente do tipo, os grânulos são estruturas celulares que contêm enzimas ou proteínas hidrolíticas. Eles são circundados por um invólucro lipoproteico que, quando ativado, é capaz de se fundir com estruturas subcelulares semelhantes e com a membrana citoplasmática.

A atividade funcional dos neutrófilos polimorfonucleares é regulada por um grande número de receptores de membrana, ativadores solúveis e corpusculares. Existem neutrófilos polimorfonucleares em repouso e ativados. Os primeiros têm formato redondo, circulam na corrente sanguínea e em outros fluidos biológicos do corpo e são caracterizados pela natureza oxidativa do metabolismo. A adesão a outras células, fatores quimiotáticos e fagocitose levam à ativação de neutrófilos polimorfonucleares, que é determinada pelo aumento da absorção de oxigênio e glicose, bem como pela liberação de dióxido de carbono pelas células. Durante a fagocitose ou ação massiva de fatores quimiotáticos, a demanda energética das células aumenta, o que é conseguido através de um shunt de monofosfato. Sob condições hipóxicas, é possível obter suprimento suficiente de ATP em pouco tempo por meio da glicólise. As respostas subsequentes dos neutrófilos polimorfonucleares ativados dependem do tipo de estimulação. Os produtos de síntese são limitados a metabólitos do ácido araquidônico e outros fatores lipídicos.

Sistema fagocítico mononuclear. As células dominantes do sistema fagocítico mononuclear são os macrófagos. As formas de manifestação de sua atividade são extremamente heterogêneas. A origem geral das células depende da monocitopoiese da medula óssea, de onde os monócitos entram no sangue, onde circulam por até três dias e depois migram para os tecidos adjacentes. Aqui, ocorre a maturação final dos monócitos, seja em histiócitos móveis (macrófagos teciduais) ou em macrófagos específicos de tecido altamente diferenciados (macrófagos alveolares pulmonares, células de Kupffer do fígado). A heterogeneidade morfológica das células corresponde à diversidade funcional do sistema mononuclear. O histiócito possui habilidades pronunciadas de fagocitose, secreção e síntese. Por outro lado, as células dendríticas dos gânglios linfáticos e do baço, bem como as células de Langerhans da pele, são mais especializadas no processamento e apresentação de antígenos. As células do sistema fagocítico mononuclear podem viver de várias semanas a vários meses, seu diâmetro é de 15 a 25 mícrons, o núcleo é oval ou em forma de rim. Em promonócitos e monócitos, são detectados grânulos azurófilos, e em macrófagos maduros - semelhantes às células da série granulocítica. Contêm várias enzimas hidrolíticas, outras substâncias ativas e apenas vestígios de mieloperoxidase e lactoferrina. A monocitopoiese da medula óssea pode ser aumentada apenas 2 a 4 vezes. As células do sistema fagocítico mononuclear proliferam de forma extremamente limitada fora da medula óssea. A substituição das células do sistema fagocítico mononuclear nos tecidos é realizada pelos monócitos sanguíneos. É necessário distinguir entre macrófagos em repouso e ativados, e a ativação pode afetar uma ampla variedade de funções celulares. Os macrófagos desempenham todas as funções das células do sistema fagocitário mononuclear, além de sintetizar e secretar um grande número de proteínas no ambiente extracelular. As hidrolases são sintetizadas por macrófagos em grandes quantidades e se acumulam nos lisossomos ou são imediatamente secretadas. A lisozima é produzida continuamente nas células e também secretada, sob a influência de ativadores seu nível no sangue aumenta, o que permite avaliar o estado de atividade do sistema fagocítico mononuclear. O metabolismo nos macrófagos pode prosseguir tanto pela via oxidativa quanto pela via glicolítica. Após a ativação, também é observada uma “explosão de oxigênio”, realizada através do shunt de hexose monofosfato e manifestada na formação de espécies reativas de oxigênio.

Funções específicas dos fagócitos. A fagocitose é uma função característica dos fagócitos, pode ocorrer de várias maneiras e estar combinada com outras manifestações de atividade funcional:
- reconhecimento de sinais quimiotáticos;
- quimiotaxia;
- fixação em substrato sólido (adesão);
- endocitose;
- reação a agregados não fagocitados (devido ao tamanho);
- secreção de hidrolases e outras substâncias;
- quebra intracelular de partículas;
- remoção de produtos de decomposição da célula.

Mecanismos citotóxicos e inflamatórios. Os fagócitos ativados são células citotóxicas altamente eficientes. Neste caso, os seguintes mecanismos devem ser subdivididos:

1) citólise intracelular e atividade bactericida após fagocitose;

2) citotoxicidade extracelular:
- citotoxicidade de contato (o fagócito e a célula alvo estão associados entre si por pelo menos um curto período de tempo);
- citotoxicidade distante (o fagócito e a célula alvo são adjacentes, mas não entram em contato direto).

Os tipos de citotoxicidade intracelular e de contato podem ser causados ​​imunologicamente (mediados por anticorpos) ou ter natureza inespecífica. A citotoxicidade à distância é sempre inespecífica, ou seja, é induzida por enzimas tóxicas e espécies reativas de oxigênio de macrófagos ativados. Esta categoria inclui efeitos citotóxicos nas células tumorais mediados pelo fator de necrose tumoral e interferon alfa.

No âmbito da proteção anti-infecciosa, é atribuída grande importância à capacidade bactericida dos fagócitos, que se manifesta intracelularmente após a fagocitose de microrganismos. Na microscopia de fagocitose de granulócitos neutrófilos, observa-se desgranulação celular mais ou menos pronunciada. Estamos falando da fusão de grânulos específicos e azurófilos com o fagossomo e a membrana citoplasmática. Enzimas lisossômicas e substâncias biologicamente ativas são secretadas tanto no fagossomo quanto no meio ambiente. Nesse caso, as hidrolases são ativadas, atuando fora da célula como fatores promotores da inflamação e mediadores da citotoxicidade à distância. Sua concentração máxima é observada no fagolisossomo, resultando na rápida degradação de proteínas, lipídios e polissacarídeos. Deve-se notar que os microrganismos possuem uma casca relativamente resistente à ação das enzimas lisossomais, mas no fagolisossomo ela deve ser destruída. Existem mecanismos de citotoxicidade e atividade bactericida dos fagócitos dependentes e independentes de O2.

Citotoxicidade independente de oxigênio. Em áreas de inflamação com microcirculação prejudicada, hipóxia e anóxia, os fagócitos são caracterizados por viabilidade e atividade limitadas devido ao metabolismo glicolítico. A atividade bactericida dos fagolisossomos é determinada pelos valores de pH ácido, pelo conteúdo de uma série de proteínas catiônicas tóxicas, hidrolases ácidas e lisozima. PMNs e macrófagos ativados também são capazes de citotoxicidade de contato independente. Pode ser causada por ADCC ou outros mecanismos inespecíficos direcionados, por exemplo, a células tumorais. A base bioquímica deste fenômeno ainda não é conhecida. A citotoxicidade dependente e independente manifesta-se predominantemente no total, no entanto, várias hidrolases lisossomais são inativadas por radicais livres. A influência mútua de várias hidrolases lisossomais, proteinases, lipases, por um lado, e proteínas catiônicas juntamente com inibidores enzimáticos, por outro, é impossível de cobrir completamente.

Os mecanismos de atividade bactericida de granulócitos e macrófagos são semelhantes. Dependendo da sua localização, os macrófagos podem atuar tanto como antiinflamatórios quanto causar inflamação. Esses efeitos são devidos aos processos de secreção e síntese.

Funções de secreção e síntese de fagócitos. Junto com a quimiotaxia e a fagocitose, a secreção é uma das funções fundamentais dos fagócitos. Todas as 3 funções estão intimamente relacionadas entre si, sendo a síntese e a secreção necessárias para a cooperação dos leucócitos com as células endoteliais, ativação plaquetária, regulação das glândulas endócrinas e hematopoiese. Além disso, a síntese protéica nos macrófagos e sua secreção são importantes para o sistema de coagulação sanguínea, sistema complemento e sistema cinina. Vários processos devem ser destacados:

1) esvaziamento de grânulos ou lisossomos de macrófagos e granulócitos;

2) síntese e secreção de lipídios ativos;

3) síntese e secreção de numerosas proteínas em macrófagos.

Os macrófagos sintetizam vários fatores do sistema complemento e eles próprios carregam receptores para alguns produtos de ativação desse sistema. De particular importância para o sistema imunológico é a síntese de interleucina-1 pelas células do sistema macrófago, que, por um lado, induz a proliferação de linfócitos, por outro, ativa a síntese de proteínas de fase aguda no fígado e promove aumento da temperatura corporal (pirogênio endógeno).

Através da síntese de interferon, os macrófagos regulam a resistência do organismo às infecções virais. Um papel significativo na regulação da resistência realizada pelos macrófagos é desempenhado pela síntese por essas células dos fatores estimuladores de colônias G-CSF, GM-CSF) da mielo e monocitopoiese da medula óssea. A ampla gama de funções desempenhadas pelos macrófagos permite avaliar o seu papel na patogênese de doenças que ocorrem com e sem manifestações inflamatórias. A comparação dos dados sobre as propriedades dos macrófagos com informações sobre outras células do sistema de resistência e do sistema imunológico permite-nos concluir que o nosso conhecimento é bastante limitado. A utilização de métodos de biologia molecular e engenharia genética permite obter produtos de síntese de macrófagos na forma purificada e em quantidades significativas. Os fatores macrófagos conhecidos mais interessantes incluem o fator de necrose tumoral e o interferon. Pelas suas propriedades, o sistema macrófago ocupa um lugar central na defesa contra doenças bacterianas, virais e tumorais.