COMPOSIÇÃO E FORMA DE LANÇAMENTO:

DEPAKINA CRONO 300 mg

mesa nós dividimos. prolongar d-ya p/o 300 mg, nº 50

mesa nós dividimos. prolongar d-ya p/o 300 mg, No. 100 139,34 UAH.

Valproato de sódio 300 mg

Outros ingredientes: hipromelose 4000 (3000 mPa.s), etilcelulose 20 mPa.s, sacarinato de sódio, macrogol 6000, talco, dióxido de titânio, dispersão de poliacrilato 30%, hipromelose (6 mPa.s).

Nº P.01.02/04245 de 31/01/2002 a 31/01/2007

DEPAKINA CRONO 500 mg

mesa nós dividimos. prolongar d-ya p/o 500 mg, No. 30 71,39 UAH.

Valproato de sódio 500 mg

Outros ingredientes: hipromelose 4000, etilcelulose, dióxido de silício coloidal anidro, dióxido de silício coloidal hidratado, sacarinato de sódio, hipromelose, macrogol 6000, talco, dióxido de titânio, poliacrilato 30%.

Nº UA/2598/01/01 de 25/01/2005 a 25/01/2010

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS: um anticonvulsivante eficaz em várias formas de epilepsia.

Em experimental e estudos clínicos Foram identificados dois mecanismos de ação anticonvulsivante do valproato:

o primeiro é um efeito farmacológico direto associado à concentração de valproato no plasma sanguíneo e no cérebro;

a segunda parece ser indireta, provavelmente relacionada aos metabólitos do valproato que permanecem no cérebro, ou a modificações de transmissores, ou a um efeito direto na membrana. A hipótese mais provável é que os níveis de GABA aumentem após a administração de valproato. O valproato reduz a duração da fase intermediária do sono e ao mesmo tempo aumenta a fase do sono de ondas lentas.

Biodisponibilidade do valproato de sódio em administração oral- cerca de 100%. O volume de distribuição é predominantemente limitado ao sangue e fluido extracelular. O valproato penetra líquido cefalorraquidiano e cérebro.

A meia-vida é de 15 a 17 horas.

A concentração mínima de valproato no soro sanguíneo necessária para um efeito terapêutico é de 40–50 mg/l, esta concentração varia de 40–100 mg/l. Quando a concentração de valproato no soro sanguíneo é superior a 200 mg/l, é necessária redução da dose do medicamento.

Quando administrado por via oral, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são alcançadas rapidamente - após 3–4 dias. A ligação às proteínas plasmáticas é forte e dependente da dose.

A molécula de valproato pode ser dialisada, mas somente ela é excretada forma livre(aproximadamente 10%). O valproato de sódio é excretado principalmente na urina, após metabolismo por glucuroconjugação e beta-oxidação.

Ao contrário de outros medicamentos antiepilépticos, o valproato não acelera nem o seu próprio catabolismo nem o catabolismo de outras substâncias, tais como estroprogestagénios e anticoagulantes orais. Isto se deve à falta de efeito indutor nas enzimas, incluindo o citocromo P450.

Comparado à forma com revestimento entérico, o Depakine Chrono (forma de liberação sustentada) em doses equivalentes é caracterizado pela ausência de atraso na absorção após a administração; absorção prolongada; biodisponibilidade idêntica; a concentração plasmática total máxima e a concentração de substância livre (Cmax) são mais baixas (a diminuição na Cmax é de cerca de 25%, mas com uma fase de platô relativamente estável de 4 a 14 horas após a administração); como resultado, após usar a mesma dose duas vezes ao dia, a flutuação na concentração plasmática é reduzida pela metade; correlação mais linear entre doses e concentrações sanguíneas (substância total e livre).

INDICAÇÕES: tratamento de doenças generalizadas ou epilepsia focal, principalmente nos seguintes tipos de crises: ausências, mioclônicas, tônico-clônicas, atônicas, mistas; para epilepsia focal: crises simples ou combinadas, crises generalizadas secundárias, síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut); tratamento e prevenção síndrome maníaca para transtornos afetivos bipolares em adultos.

APLICATIVO: A dose diária inicial do medicamento é de 10–15 mg/kg, depois é aumentada até atingir a dose ideal (ver “Início do tratamento”).

A dose diária média é de 20–30 mg/kg. Se nenhum efeito terapêutico for observado nesta dose, ela pode ser aumentada (com monitoramento constante do estado do paciente).

A dose habitual é: para crianças- 30 mg/kg por dia, para adultos- 20–30 mg/kg por dia. Para pacientes idosos, a dose deve ser definida dependendo da condição do paciente.

A dose diária de Depakine Chrono é prescrita de acordo com a idade e peso corporal do paciente, levando em consideração a sensibilidade individual ao medicamento.

Foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, a concentração do medicamento no soro sanguíneo e o efeito terapêutico: a dose deve ser definida com base na resposta clínica. Determinação da concentração ácido valpróico no plasma sanguíneo é realizado além de observação clínica nos casos em que não é possível obter um controlo adequado das crises, ou em casos de ameaça de desenvolvimento efeitos colaterais. O nível eficaz de valproato é geralmente 40–100 mg/L (300–700 µmol/L).

Aplicativo

O medicamento é tomado por via oral, preferencialmente durante as refeições, sem mastigar os comprimidos. A dose diária é recomendada para ser tomada em uma ou duas doses. O uso único é possível para epilepsia bem controlada.

Início do tratamento

Ao substituir a forma entérica de valproato de liberação imediata, que proporcionou controle da doença, por uma forma de liberação sustentada, ela deve ser mantida. dose diária.

Para pacientes que já fizeram uso de antiepilépticos, a sua substituição por Depakine Chrono deve ser realizada de forma gradual, atingindo a dose ideal de valproato em aproximadamente 2 semanas. Nesse caso, dependendo do estado do paciente, a dose do medicamento anterior é reduzida.

Para pacientes que não tomaram outros medicamentos antiepilépticos, a dose de Depakine Chrono deve ser aumentada após 2-3 dias para atingir a dose ideal em cerca de uma semana.

Se for necessário combinar Depakine Chrono com outros medicamentos antiepilépticos, estes devem ser administrados gradualmente (ver. INTERAÇÕES).

CONTRA-INDICAÇÕES: hipersensibilidade ao valproato, divalproato ou qualquer um dos componentes do medicamento, aguda e hepatite Cronica, incluindo casos de hepatite B grave história de família, principalmente aquelas causadas por medicamentos, porfiria hepática, crianças com peso inferior a 17 kg.

EFEITOS COLATERAIS: reações alérgicas (erupção exantemática), exclusivamente em casos raros- necrose epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, confusão, muito raramente - estupor ou letargia, às vezes levando ao coma transitório (pode ser isolado ou associado a um aumento na frequência de convulsões durante a terapia; sua gravidade diminui após a descontinuação ou quando a dose do medicamento é reduzida, na maioria das vezes tal efeitos ocorrem com tratamento complexo, especialmente com fenobarbital, ou após aumento acentuado doses de Depakine Chrono); muito raramente - demência reversível associada a atrofia cerebral reversível, que desaparece várias semanas ou meses após a descontinuação do medicamento, raramente - parkinsonismo reversível; náuseas, vômitos, dores de estômago, diarréia (geralmente aparecem no início do tratamento em alguns pacientes, geralmente desaparecem por conta própria em poucos dias sem interromper o medicamento); hiperamonemia moderada, que não causa alterações na função hepática e não requer descontinuação do medicamento (no caso de hiperamonemia associada a sintomas neurológicos, é necessário exame adicional do paciente; o risco de hiperamonemia aumenta ao usar o medicamento em pacientes com deficiência de enzimas do ciclo da carbamida; casos de hiperamonemia acompanhada de estupor e coma nesses pacientes); diminuição dos níveis de fibrinogênio ou aumento do tempo de sangramento, geralmente sem associação sintomas clínicos; frequentemente - trombocitopenia, raramente - anemia, macrocitose e leucopenia, extremamente raramente - pancitopenia; perda de cabelo, tremores leves nas mãos e sonolência (de natureza transitória e/ou dependente da dose do medicamento) ; vasculite; dor de cabeça; ganho de peso; raramente - perda auditiva (reversível e irreversível); síndrome de Fanconi reversível; raramente - disfunção renal, edema periférico, amenorreia e irregularidade ciclo menstrual; disfunção hepática (relatos raros).

Condições para disfunção hepática

Para terapia anticonvulsivante complexa, o grupo risco aumentado desenvolvimento de hepatite são bebês e crianças menores de 3 anos de idade com epilepsia grave, especialmente associada a danos cerebrais, atraso desenvolvimento mental e/ou doenças metabólicas ou degenerativas de origem genética. Em crianças com mais de 3 anos de idade, a incidência de tais complicações é significativamente reduzida. Na grande maioria dos casos, são observadas reações graves do fígado durante os primeiros 6 meses de tratamento, geralmente entre a 2ª e a 12ª semanas, e mais frequentemente com tratamento antiepiléptico complexo.

Pancreatite.

Em casos extremamente raros, ao tomar valproato, formas graves pancreatite, que em alguns casos foi fatal. Crianças menores de 3 anos estão expostas a risco especial. Este risco diminui com a idade. Os factores de risco podem incluir crises epilépticas graves, comprometimento neurológico ou terapia anticonvulsivante. Os distúrbios hepáticos associados à pancreatite aumentam o risco de morte.

Possíveis sinais de disfunção hepática

O diagnóstico precoce é baseado principalmente no exame clínico. Em primeiro lugar, devem ser tidos em consideração os sintomas que podem preceder a icterícia, especialmente em pacientes de risco:

Sintomas inespecíficos, geralmente de aparecimento súbito: astenia, anorexia, fadiga, sonolência, às vezes acompanhada de vômitos repetidos e dores abdominais;

Recorrência de crises epilépticas.

Recomenda-se informar o paciente (ou os pais da criança) que, caso tais sintomas clínicos apareçam, é necessário consultar urgentemente um médico para aconselhamento e realizar imediatamente um exame clínico, incluindo um teste de função hepática.

Detecção de disfunção hepática

É necessário verificar a função hepática antes de iniciar o tratamento e periodicamente durante os primeiros 6 meses de tratamento, especialmente em pacientes de risco . Os mais importantes são os testes que refletem a função de síntese de proteínas do fígado e especialmente índice de protrombina. Se for detectado um nível anormalmente baixo de protrombina, especialmente quando acompanhado redução significativa níveis de fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea, aumento dos níveis de bilirrubina e transaminases, o tratamento com Depakin Chrono deve ser suspenso. Se os salicilatos foram incluídos no regime de tratamento, então, por precaução, seu uso também é interrompido (uma vez que os salicilatos utilizam as mesmas vias metabólicas do Depakine Chrono).

INSTRUÇÕES ESPECIAIS: Recomenda-se que crianças menores de 6 anos usem outro forma farmacêutica o medicamento devido ao risco de entrar no trato respiratório quando ingerido.

O uso de um medicamento antiepiléptico pode, por vezes, ser acompanhado pelo reinício ou desenvolvimento de novos tipos de crises no paciente, independentemente das flutuações espontâneas observadas em alguns quadros epilépticos. Em relação ao Depakine Chrono, isto diz respeito principalmente à modificação do tratamento antiepiléptico concomitante ou interações farmacocinéticas, toxicidade (hepato ou encefalopatia) e sobredosagem.

A substância activa Depakine Chrono é convertida em ácido valpróico no corpo humano, pelo que outros medicamentos que sofrem a mesma transformação não devem ser utilizados simultaneamente para evitar uma sobredosagem de ácido valpróico (por exemplo, divalproato, valpromida).

No tratamento com Depakine Chrono, assim como com outros antiepilépticos, especialmente no início do tratamento, pode ser observado um ligeiro aumento isolado e temporário do nível das enzimas hepáticas, sem quaisquer sintomas clínicos. Neste caso, recomenda-se realizar uma avaliação mais completa exame laboratorial(incluindo, em particular, a determinação do índice de protrombina) para revisar as doses, se necessário, e repetir os testes de acordo com as alterações nos parâmetros.

Para crianças menores de 3 anos, recomenda-se o uso de valproato em monoterapia, após comprovação da eficácia de seu efeito terapêutico, pois esses pacientes representam grupo de risco para desenvolver doença hepática ou pancreatite .

O uso concomitante de valproato com salicilatos deve ser evitado em crianças menores de 3 anos devido ao risco de desenvolver doença hepática.

Antes de iniciar a terapia ou cirurgia, em caso de hematomas ou sangramentos espontâneos, recomenda-se a realização de exame de sangue (determinar o hemograma, incluindo contagem de plaquetas, tempo de sangramento e exames de coagulação) .

Em pacientes com insuficiência renal Pode ser necessário reduzir a dose. Dado que a monitorização das concentrações plasmáticas do medicamento pode levar a conclusões erradas, a dose deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica. .

Para dor aguda síndrome abdominal e sintomas gastrointestinais, como náuseas, vômitos e/ou anorexia, exame médico. Em caso de pancreatite, Depakin Chrono deve ser descontinuado.

Caso se suspeite de deficiência das enzimas do ciclo da carbamida, devem ser realizados estudos metabólicos antes de iniciar o tratamento com Depakin Chrono, devido ao risco de hiperamonemia.

Em crianças com sintomas hepatodigestivos inexplicáveis ​​(anorexia, vômitos, casos de citólise), história de letargia ou coma, com retardo mental, casos de morte de recém-nascido ou criança com história familiar, antes de iniciar o tratamento com Depakin Chrono, é necessário realizar um estudo metabólico, especialmente amonemia durante o jejum e após as refeições.

Embora durante o tratamento com Depakine Chrono as disfunções ocorram extremamente raramente sistema imunológico, possível benefício seu uso deve ser comparado com o risco potencial na prescrição do medicamento a pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.

Os pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de ganho de peso no início do tratamento e, para evitá-lo, sobre a necessidade de seguir dieta alimentar.

Gravidez

Ao usar qualquer medicamento antiepiléptico em mulheres com epilepsia, a incidência geral de defeitos congênitos em crianças nascidas delas é 2 a 3 vezes maior do que na população em geral (cerca de 3%). Embora o aumento do número de crianças com defeitos de nascença observado com o uso da terapia combinada, o papel correspondente da própria doença e dos medicamentos tomados pela mãe ainda não foi estabelecido. As malformações mais comuns: lábio leporino e malformações do sistema cardiovascular. A interrupção repentina do tratamento antiepiléptico pode piorar o curso da doença da mãe e ter consequências prejudiciais para o feto.

EM Estudos experimentais O efeito teratogênico da droga foi demonstrado em camundongos, ratos e coelhos. Foram descritos casos de dismorfia facial. Múltiplas malformações, especialmente dos membros, raramente foram observadas. Frequência efeitos semelhantes ainda não foi estabelecido com precisão. Junto com isso, Depakine Chrono causa predominantemente um distúrbio no desenvolvimento do tubo neural: mielomeningocele, espinha bífida. A incidência de tais complicações é de 1–2%. Em alguns casos, foram observadas dismorfias faciais e malformações dos membros (principalmente encurtamento dos membros). A frequência de tais complicações ainda não foi estabelecida com precisão.

Se uma mulher a tomar Depakine Chrono estiver a planear uma gravidez, as indicações para o tratamento antiepiléptico devem ser reconsideradas.

Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico eficaz com Depakin Chrono não deve ser interrompido; recomenda-se monoterapia em quantidade mínima dose eficaz, que é dividido em várias doses por dia. A validade da prevenção de distúrbios do desenvolvimento do tubo neural com ácido fólico ainda não foi confirmada. Portanto, independentemente de a paciente tomar foliares ou não, é necessário um exame pré-natal especial da paciente para identificar distúrbios do tubo neural ou outras anomalias do desenvolvimento fetal durante os primeiros meses de gravidez.

Em recém-nascidos cujas mães tomaram Depakine Chrono durante a gravidez, pode ocorrer síndrome hemorrágica, provavelmente associada à hipofibrinogenemia, que pode ser causada pela diminuição dos fatores de coagulação. Foi observada afibrinogenemia, que pode ser fatal. No entanto, esta síndrome deve ser diferenciada de uma diminuição dos fatores dependentes da vitamina K causada pelo uso de fenobarbital e outros indutores enzimáticos. Portanto, nas mães antes do parto, assim como nos recém-nascidos, é necessário analisar a contagem de plaquetas, o nível de fibrinogênio no soro e testes de coagulação para determinar os fatores de coagulação. Trauma de nascimento pode aumentar o risco de sangramento.

Período de amamentação

Excreção de valproato em leite materno baixo. Até o momento, é conhecido apenas um caso de trombocitopenia em uma criança de três meses, que se manifestou após a interrupção da amamentação.

Não há evidência de quaisquer sintomas clínicos adversos significativos em crianças que foram amamentadas enquanto suas mães usavam Depakine Chrono. Portanto, pode-se considerar a possibilidade de amamentar enquanto estiver em uso do medicamento em monoterapia, levando em consideração a possibilidade de seus efeitos colaterais, principalmente disfunções hematológicas e hepáticas.

Impacto na capacidade de dirigir um carro e realizar trabalhos que exigem maior atenção

O paciente deve ser alertado sobre a possibilidade de sonolência, especialmente no caso de terapia anticonvulsivante combinada ou combinação de Depakine Chrono com benzodiazepínicos.

INTERAÇÕES: o uso simultâneo de Depakine Chrono com medicamentos que podem causar convulsões ou reduzir o limiar convulsivo, dependendo do possível risco, não é recomendado ou contraindicado. Esses medicamentos incluem a maioria dos antidepressivos (tricíclicos, inibidores seletivos da captação de serotonina), antipsicóticos (fenotiazinas e butirofenonas), mefloquina, buprion e tramadol.

Combinações contra-indicadas

Mefloquina- risco de ocorrência crises epilépticas em pacientes com epilepsia com metabolismo aumentado do ácido valpróico e efeito convulsivante da mefloquina.

Erva de São João - o risco de redução da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo e a eficácia do medicamento.

Lamotrigina- aumento do risco de graves reações cutâneas(síndrome de necrólise epidérmica tóxica). Aumento da concentração de lamotrigina no plasma sanguíneo devido a um abrandamento do seu metabolismo no fígado sob a influência do valproato. Se tal combinação for necessária, é necessária uma monitorização cuidadosa do paciente.

Combinações que requerem cuidados especiais no uso

Carbamazepina- a concentração do metabolito ativo da carbamazepina no plasma sanguíneo aumenta, aparecem sinais de sobredosagem. A concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo diminui devido ao aumento do metabolismo no fígado sob a influência da carbamazepina. No uso simultâneoÉ necessário monitorar clinicamente o paciente, determinar a concentração de ácido valpróico e carbamazepina no plasma sanguíneo e revisar a posologia dos medicamentos.

Carbapenêmicos, monobactâmicos (meropenem, panipenem, aztreonam, imipinem)- o risco de convulsões devido à diminuição da concentração de ácido valpróico no soro sanguíneo. Recomenda-se monitorar clinicamente o paciente, determinar a concentração dos medicamentos no plasma sanguíneo e, eventualmente, rever a dosagem de Depakine Chrono durante o tratamento droga antibacteriana e após seu cancelamento.

Felbamat- aumento das concentrações de ácido valpróico no soro sanguíneo e risco de sobredosagem. É necessário monitoramento clínico e laboratorial, sendo possível rever a posologia de Depakine Chrono durante o tratamento com felbamato e após sua suspensão.

Fenobarbital, primidona- aumento da concentração de fenobarbital ou primidona no plasma sanguíneo com aparecimento de sinais de sobredosagem, especialmente em crianças; uma diminuição na concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo devido a um aumento no seu metabolismo no fígado sob a influência de fenobarbital ou primidona. É necessária observação clínica do paciente durante os primeiros 15 dias tratamento combinado e reduzir imediatamente a dose de fenobarbital ou primidona caso ocorram sinais de sedação; determinação dos níveis de medicamentos no sangue.

Fenitoína- o perigo de diminuição da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo devido ao aumento do metabolismo no fígado sob a influência da fenitoína. Recomenda-se monitorar clinicamente o estado do paciente, determinar o nível dos medicamentos no plasma sanguíneo e, possivelmente, alterar suas doses.

Topiramato- o risco de hiperamonemia ou encefalopatia sob a influência do ácido valpróico tomado em combinação com topiramato. É necessário um monitoramento clínico rigoroso do estado do paciente para detectar amonemia durante o primeiro mês de tratamento e quando aparecem sintomas que indiquem sua ocorrência.

Combinações a considerar

Nimodipina(oral e parenteral) - aumento do efeito hipotensor da nimodipina devido ao aumento da sua concentração no plasma sanguíneo (enfraquecimento do metabolismo pelo ácido valpróico).

Outras formas de interação

Contraceptivos orais- o valproato não tem efeito redutor enzimático, portanto não reduz a eficácia dos gestoprogestágenos em mulheres que tomam agentes hormonais contracepção.

SOBREDOSAGEM: na sobredosagem aguda significativa, geralmente é observado coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose e depressão respiratória. Casos foram descritos hipertensão intracraniana associada a edema cerebral.

Em concentrações muito elevadas do medicamento no sangue, podem ocorrer convulsões. Possível promoção pressão intracraniana associada a edema cerebral.

O atendimento de emergência em um hospital deve incluir lavagem gástrica, que é eficaz dentro de 10 a 12 horas após a ingestão do medicamento, monitoramento constante do estado cardiovascular e sistemas respiratórios e manutenção contínua de diurese eficaz. Muito Casos severos realizar diálise.

Em caso de sobredosagem significativa, a morte é possível, mas o prognóstico é geralmente favorável.

CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO: em local seco e à temperatura ambiente (15–25°C).

Data adicionada: 09/05/2006
Data de modificação: 11/07/2007

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Número de registro: P N013004/01.
Nome comercial do medicamento: Depakine® crono.
Internacional nome genérico: ácido valpróico.
Forma farmacêutica: comprimidos revestidos por película de liberação prolongada.

Composto:
1 comprimido de Depakine® Chrono na dosagem de 300 mg contém:
ingredientes ativos: valproato de sódio - 199,8 mg, ácido valpróico - 87,0 mg;
Excipientes: metilhidroxipropilcelulose 4000 mPa.s (hipromelose) - 105,6 mg, etilcelulose (20 mPa.s) - 7,2 mg, sacarinato de sódio - 6,0 mg, dióxido de silício coloidal hidratado - 32,4 m, metilhidroxipropilcelulose 6 mPa.s (hipromelose) - 4,8 mg, 30 % dispersão de poliacrilato - 16,0 mg, macrogol 6000 - 4,8 mg, talco - 4,8 mg, dióxido de titânio - 0,8 mg.
1 comprimido de Depakine® Chrono na dosagem de 500 mg contém:
ingredientes ativos: valproato de sódio - 333 mg, ácido valpróico - 145,0 mg;
Excipientes: dióxido de silício coloidal anidro - 4,0 mg, metilhidroxipropilcelulose 4000 mPa.s (hipromelose) - 176,0 mg, etilcelulose (20 mPa.s) - 12,0 mg, sacarinato de sódio - 10,0 mg, dióxido de silício coloidal hidratado - 50,0 mg, metilhidroxipropilcelulose 6 mPa. .s (hipromelose) - 7,2 mg, dispersão de poliacrilato 30% - 24,0 mg, macrogol 6000 - 7,2 mg, talco - 7,2 mg, dióxido de titânio - 1,2 mg .

Descrição: comprimidos revestidos por película oblongos, quase branco, com entalhe em ambos os lados, inodoro ou com leve odor.

Grupo farmacoterapêutico: droga antiepiléptica.

Código ATX: N03AG01.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica
Medicamento antiepiléptico com efeito relaxante muscular central e sedativo.
Mostra atividade antiepiléptica em Vários tipos epilepsia. O principal mecanismo de ação parece estar relacionado ao efeito do ácido valpróico no sistema GABAérgico: aumento da ácido gama-aminobutírico(GABA) no centro sistema nervoso(SNC) e ativação da transmissão GABAérgica.

Farmacocinética
Absorção
A biodisponibilidade do valproato de sódio e do ácido valpróico quando administrados por via oral é próxima de 100%. Ao tomar comprimidos de Depakine® Chrono 500 mg na dose de 1000 mg/dia, a concentração plasmática mínima (Cmin) é de 44,7±9,8 mcg/ml, e a concentração plasmática máxima (Cmax) é de 81,6±15,8 mcg/ml. Hora de alcançar concentração máxima(Tmax) é 6,58±2,23 horas. A concentração de equilíbrio é alcançada dentro de 3-4 dias de uso regular do medicamento.
A faixa terapêutica média para concentrações séricas de ácido valpróico é de 50-100 mg/L. Se houver uma necessidade justificada de alcançar mais altas concentrações no plasma sanguíneo, a relação entre o benefício esperado e o risco de efeitos colaterais, especialmente os dependentes da dose, deve ser cuidadosamente ponderada, uma vez que em concentrações acima de 100 mg/l é esperado um aumento dos efeitos colaterais, até o desenvolvimento de intoxicação . Em concentrações plasmáticas acima de 150 mg/l, é necessária redução da dose do medicamento.
Distribuição
O volume de distribuição depende da idade e é geralmente 0,13-0,23 l/kg de peso corporal ou em humanos jovem 0,13-0,19 l/kg de peso corporal.
A ligação com as proteínas do plasma sanguíneo (principalmente com a albumina) é alta (90-95%), dose-dependente e saturável. Em pacientes idosos, pacientes com doenças renais e insuficiência hepática a conexão com as proteínas do plasma sanguíneo diminui. Na insuficiência renal grave, a concentração da fração livre (terapeuticamente ativa) do ácido valpróico pode aumentar para 8,5-20%.
Com a hipoproteinemia, a concentração total de ácido valpróico (livre + fração ligada às proteínas plasmáticas) pode não mudar, mas pode diminuir devido a um aumento no metabolismo da fração livre (não ligada às proteínas plasmáticas) do ácido valpróico.
O ácido valpróico penetra no líquido cefalorraquidiano e no cérebro. A concentração de ácido valpróico no líquido cefalorraquidiano é de 10% da concentração correspondente no soro sanguíneo.
O ácido valpróico passa para o leite materno das mães que amamentam. No estado de atingir a concentração de equilíbrio de ácido valpróico no soro sanguíneo, sua concentração no leite materno varia de 1% a 10% de sua concentração no soro sanguíneo.
Metabolismo
O metabolismo ocorre no fígado por meio da glicuronidação, bem como da oxidação beta, ômega e ômega-1. Mais de 20 metabólitos foram identificados; os metabólitos após a oxidação ômega têm efeito hepatotóxico.
O ácido valpróico não tem efeito indutor nas enzimas incluídas no sistema metabólico do citocromo a P450: ao contrário da maioria dos outros medicamentos antiepilépticos, o ácido valpróico não afeta o grau de seu próprio metabolismo e o grau de metabolismo de outras substâncias, como estrogênios, progestágenos e anticoagulantes indiretos.
Remoção
O ácido valpróico é excretado principalmente pelos rins após conjugação com ácido glucurônico e beta-oxidação. Menos de 5% do ácido valpróico é excretado inalterado pelos rins.
A depuração plasmática do ácido valpróico em pacientes com epilepsia é de 12,7 ml/min.
A meia-vida é de 15 a 17 horas. Quando combinados com medicamentos antiepilépticos que induzem enzimas microssomais hepáticas, a depuração plasmática do ácido valpróico aumenta e a meia-vida diminui, o grau de sua alteração depende do grau de indução de enzimas microssomais hepáticas por outros medicamentos antiepilépticos.
Valores de meia-vida em crianças maiores de 2 anos um mês de idade próximos aos dos adultos.
Em pacientes com doença hepática, a meia-vida do ácido valpróico aumenta.
Em caso de sobredosagem, foi observado um aumento da semi-vida para 30 horas.
Apenas a fração livre do ácido valpróico no sangue (10%) é submetida à hemodiálise.
Características da farmacocinética durante a gravidez
Com o aumento do volume de distribuição do ácido valpróico no terceiro trimestre da gravidez, sua depuração renal e hepática aumenta. Nesse caso, apesar de tomar o medicamento em dose constante, é possível uma diminuição nas concentrações séricas de ácido valpróico. Além disso, durante a gravidez, a ligação do ácido valpróico com as proteínas do plasma sanguíneo pode mudar, o que pode levar a um aumento no conteúdo da fração livre (terapeuticamente ativa) do ácido valpróico no soro sanguíneo.
Comparada à forma com revestimento entérico, a forma de liberação prolongada em doses equivalentes é caracterizada pelo seguinte:
- nenhum atraso na absorção após a administração;
- absorção prolongada;
- biodisponibilidade idêntica;
- um valor de Cmax mais baixo (diminuição da Cmax em aproximadamente 25%), mas com uma fase de platô mais estável de 4 a 14 horas após a administração;
- uma correlação mais linear entre a dose e a concentração do fármaco no plasma.

Indicações de uso

Em adultos


- Para o tratamento e prevenção de transtornos afetivos bipolares.
Em crianças
- Para o tratamento de centralização crises epilépticas: clínico, tônico, tônico-clínico, ausências, mioclônico, atônico; Síndrome de Lennox-Gastaut (em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos).
- Para o tratamento de crises epilépticas parciais: convulsões parciais com ou sem generalização secundária (em monoterapia ou em combinação com outras drogas antiepilépticas).

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao valproato, sódio, ácido valpróico, valproato semissódico, valpromida ou qualquer um dos componentes do medicamento;
- Hepatite aguda.
- Hepatite Cronica.
- Doença seria doença hepática (especialmente hepatite induzida por medicamentos) na história do paciente e de seus parentes próximos.
- Lesões hepáticas graves com fatal ao usar ácido valpróico em parentes próximos do paciente.
- Violações graves funções do fígado ou do pâncreas.
- Porfiria hepática.
- Combinação com mefloquina.
- Combinação com erva de São João.
- Infância até 6 anos (risco de os comprimidos entrarem Vias aéreas ao engolir).

Com cuidado

Com histórico de doenças do fígado e do pâncreas.
- Durante a gravidez.
- Para enzimopatias congênitas.
- Quando a hematopoiese da medula óssea é suprimida (leucopenia, trombocitopenia, anemia).
- Em caso de insuficiência renal (é necessário ajuste de dose).
- Para hipoproteinemia (ver seções “Farmacocinética”, “Posologia e Administração”).
- Em pacientes que recebem múltiplos anticonvulsivantes devido a um risco aumentado de danos no fígado.
- No administração simultânea drogas que provocam convulsões ou aqueles que diminuem o limiar convulsivo, como antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos recaptação de serotonina, derivados de fenotiazina, derivados de butirofenona, cloroquina, bupropiona, tramadol (risco de provocar convulsões).
- Ao tomar antipsicóticos, inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), antidepressivos, benzodiazepínicos simultaneamente (possibilidade de potencializar seus efeitos).
- Ao tomar fenobarbital, primidona, fenitoína, lamotrigina, zidovudina, felbamato simultaneamente, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes indiretos, cimetidina, eritromicina, carbapenêmicos, rifampicina, nimodipina (devido a interações farmacocinéticas ao nível do metabolismo ou ligação às proteínas plasmáticas, as concentrações plasmáticas destes medicamentos e/ou ácido valpróico podem mudar; para mais detalhes, consulte a seção “Interação com outros drogas").
- Com uso simultâneo de carbamazepina (risco de potencialização efeitos tóxicos carbamazepina e diminuição das concentrações plasmáticas de ácido valpróico).
- Com uso simultâneo de topiramato (risco de desenvolver encefalopatia).

Período de gravidez e lactação

Gravidez
Risco associado ao desenvolvimento de crises epilépticas durante a gravidez
Durante a gravidez, o desenvolvimento de crises epilépticas tônico-clínicas generalizadas, estado de mal epiléptico com desenvolvimento de hipóxia pode representar um risco particular tanto para a mãe quanto para o feto devido à possibilidade de morte.
Risco associado ao uso de Depakine® Chrono durante a gravidez.
Estudos experimentais de toxicidade reprodutiva realizados em camundongos, ratos e coelhos demonstraram que o ácido valpróico é teratogênico.
Os dados clínicos disponíveis confirmam que as crianças nascidas de mães com epilepsia tratadas com ácido valpróico têm experiência frequência aumentada ocorrência de violações desenvolvimento intrauterino graus variantes gravidade (defeitos de desenvolvimento Tubo neural; deformidades craniofaciais; malformações dos membros, sistema cardiovascular; bem como múltiplos defeitos de desenvolvimento intrauterino que afetam sistemas diferentesórgãos) em comparação com a frequência da sua ocorrência quando mulheres grávidas tomam outros medicamentos antiepilépticos. Os dados disponíveis sugerem uma associação entre a exposição pré-natal ao ácido valpróico e o risco de atraso no desenvolvimento (especialmente desenvolvimento da fala) em crianças nascidas de mães com epilepsia que tomaram ácido valpróico. O atraso no desenvolvimento é frequentemente combinado com defeitos de desenvolvimento e dismorfismo. Porém, nos casos de atraso no desenvolvimento dessas crianças, é difícil estabelecer com precisão uma relação causal com o ácido valpróico devido à possibilidade de influência simultânea de outros fatores, como nível baixo inteligência da mãe ou de ambos os pais; genético, fatores sociais, fatores ambiente externo; eficácia insuficiente do tratamento destinado a prevenir crises epilépticas na mãe durante a gravidez.
O desenvolvimento de vários distúrbios de viagem também foi relatado em crianças expostas ao ácido valpróico no útero.
Tanto a monoterapia com ácido valpróico quanto a terapia combinada contendo ácido valpróico estão associadas a resultados adversos na gravidez, mas foi relatado que a terapia antiepiléptica combinada contendo ácido valpróico está associada a mais alto risco resultado adverso da gravidez em comparação com a ionoterapia com ácido valpróico.
Em conexão com o acima exposto, Depakine® Chrono não deve ser utilizado durante a gravidez ou em mulheres idade fértil sem emergência. Seu uso é possível, por exemplo, em situações em que outras drogas antiepilépticas são ineficazes ou o paciente não as tolera.
A questão da necessidade do uso do medicamento Depakine® Chrono ou da possibilidade de recusa do seu uso deve ser resolvida antes de iniciar o uso do medicamento ou revisada se uma mulher que recebe Depakine® Chrono planeja engravidar.
Mulheres em idade fértil devem usar maneiras eficazes contracepção durante o tratamento com Depakine® Chrono.
Mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do uso de ácido valpróico durante a gravidez.
Se uma mulher está planejando uma gravidez ou foi diagnosticada com gravidez, a necessidade de tratamento com ácido valpróico deve ser reavaliada dependendo das indicações.
- Se for indicada doença bipolar, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com ácido valpróico.
- Quando a epilepsia é indicada, a questão da continuação do tratamento com ácido valpróico ou da sua descontinuação é decidida após reavaliação da relação benefício-risco. Se, após reavaliar a relação benefício e risco, o tratamento com Depakine® Chrono ainda deve ser continuado durante a gravidez, recomenda-se utilizá-lo na dose diária mínima eficaz, dividida em várias doses.
Deve-se observar que durante a gravidez é preferível o uso de formas farmacêuticas de liberação lenta do medicamento.
Um mês antes da concepção e durante 2 meses depois, deve ser adicionado tratamento antiepiléptico ácido fólico(na dose de 5 mg por dia), pois isso pode minimizar o risco de defeitos do tubo neural.
Deve ser realizado monitoramento pré-natal especial constante para identificar possíveis defeitos na formação do tubo neural ou outras malformações do feto.

Risco para recém-nascidos
O desenvolvimento de casos isolados de síndrome hemorrágica foi relatado em recém-nascidos cujas mães tomaram ácido valpróico durante a gravidez. Esse síndrome hemorrágica, está associada à hipofibrinogenemia e pode ser devida à diminuição do conteúdo dos fatores de coagulação sanguínea. Afibrinogenemia fatal também foi relatada. Esta síndrome hemorrágica deve ser diferenciada da deficiência de vitamina K causada pelo fenobarbital e outros indutores de enzimas hepáticas microssomais.
Portanto, em recém-nascidos de mães que recebem ácido valpróico, é necessário determinar o número de plaquetas no sangue, a concentração plasmática de fibrinogênio, os fatores de coagulação sanguínea e o coagulograma.
Foram relatados casos de hipoglicemia em recém-nascidos cujas mães tomaram ácido valpróico durante o terceiro trimestre de gravidez.

Período de amamentação
A excreção de ácido valpróico no leite materno é baixa, sua concentração no leite é de 1 a 10% de sua concentração no soro.
Com base em dados da literatura e pequenos experiência clínica, com monoterapia com Depakine® Chrono, as mães podem planejar amamentação, mas o perfil de efeitos colaterais do medicamento, principalmente os distúrbios hematológicos que provoca, deve ser levado em consideração.

Modo de uso e doses

Este medicamento destina-se apenas a adultos e crianças com mais de 6 anos e peso superior a 17 kg!
Esta forma farmacêutica não é recomendada para crianças menores de 6 anos (risco de o comprimido entrar no trato respiratório quando ingerido)!
Depakine® Chrono é uma forma de liberação sustentada substância ativa do grupo de medicamentos Depakine®. A liberação lenta evita aumentos repentinos na concentração de ácido valpróico no sangue após a ingestão do medicamento e a mantém por mais tempo concentração constanteácido valpróico no sangue durante o dia.
Os comprimidos de liberação prolongada Depakine® Chrono 300 mg/500 mg podem ser divididos para facilitar a administração de uma dose selecionada individualmente.
Os comprimidos são tomados sem os esmagar ou mastigar.

Regime de dosagem para epilepsia

Deve ser selecionada a dose mínima eficaz para prevenir o desenvolvimento de ataques epilépticos (especialmente durante a gravidez). A dose diária deve ser definida de acordo com a idade e o peso corporal. Recomenda-se um aumento gradual (gradual) da dose até que a dose mínima eficaz seja atingida.
Nenhuma relação clara foi estabelecida entre dose diária, concentração plasmática e efeito terapêutico. Portanto, a dose ideal deve ser determinada principalmente pela resposta clínica. A determinação dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode servir como complemento ao monitoramento clínico se a epilepsia não estiver controlada ou se houver suspeita de efeitos colaterais. A faixa terapêutica de concentração sanguínea é geralmente de 40 a 100 mg/L (300 a 700 µmol/L).
Para monoterapia, a dose inicial é geralmente de 5-10 mg de ácido valpróico por kg de peso corporal, que é então aumentada gradualmente a cada 4-7 dias a uma taxa de 5 mg de ácido valpróico por kg de peso corporal até a dose necessária para alcançar o controle da epilepsia. convulsões.
Doses médias diárias (com uso prolongado):
- para crianças dos 6 aos 14 anos (peso corporal 20-30 kg) - 30 mg de ácido valpróico/kg de peso corporal (600-1200 mg);
- para adolescentes (peso corporal 40-60 kg) - 25 mg de ácido valpróico/kg de peso corporal (1000-1500 mg);
- para pacientes adultos e idosos (peso corporal igual ou superior a 60 kg) - uma média de 20 mg de ácido valpróico / kg de peso corporal (1200-2100 mg).
Embora a dose diária seja determinada em função da idade e peso corporal do paciente; deve ser levado em conta ampla variedade sensibilidade individual ao valproato.
Se a epilepsia não for controlada com essas doses, elas podem ser aumentadas sob monitoramento da condição do paciente e da concentração de ácido valpróico no sangue.
Em alguns casos completa efeito terapêutico o ácido valpróico não aparece imediatamente, mas se desenvolve ao longo de 4-6 semanas. Portanto, não deve aumentar a dose diária acima da dose diária média recomendada antes desta data.
A dose diária pode ser dividida em 1-2 doses, de preferência às refeições.
O uso único é possível para epilepsia bem controlada.
A maioria dos pacientes que já estão tomando a forma farmacêutica de liberação prolongada de Depakine® pode ser trocada para a forma farmacêutica de liberação prolongada deste medicamento imediatamente ou dentro de alguns dias, enquanto os pacientes devem continuar tomando a dose diária previamente selecionada.
Para pacientes que já fizeram uso de antiepilépticos, a transição para o uso de Depakin® Chrono deve ser realizada gradativamente, atingindo a dose ideal do medicamento em aproximadamente 2 semanas. Nesse caso, a dose do antiepiléptico previamente tomado, principalmente o fenobarbital, é imediatamente reduzida. Se um medicamento antiepiléptico previamente tomado for descontinuado, sua retirada deverá ser feita gradativamente.
Uma vez que outros medicamentos antiepilépticos podem induzir reversivelmente as enzimas microssomais hepáticas, as concentrações de ácido valpróico no sangue devem ser monitorizadas durante 4-6 semanas após a administração da última dose destes medicamentos antiepilépticos e, se necessário (como o efeito indutor do metabolismo destes medicamentos diminui), reduza a dose diária de ácido valpróico.
Caso seja necessária a combinação do ácido valpróico com outros antiepilépticos, estes devem ser adicionados ao tratamento gradativamente (ver “Interação com outros medicamentos”).

Regime posológico para episódios maníacos com transtornos bipolares
Adultos
A dose diária é selecionada individualmente pelo médico assistente.
A dose diária inicial recomendada é de 750 mg. Além disso, em estudos clínicos, uma dose inicial de 20 mg de valproato de sódio por kg de peso corporal também demonstrou um perfil de segurança aceitável.
As formulações de liberação lenta podem ser tomadas uma ou duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada o mais rápido possível até que seja atingida a dose terapêutica mínima que produza o efeito clínico desejado.
A dose diária média está na faixa de 1.000-2.000 mg de valproato de sódio.
Os pacientes que recebem uma dose diária superior a 45 mg/kg/dia devem estar sob rigorosa supervisão médica.
A continuação do tratamento de episódios maníacos em perturbações bipolares deve ser realizada tomando uma dose mínima eficaz selecionada individualmente.

Crianças e adolescentes
A eficácia e segurança do medicamento no tratamento de episódios maníacos no transtorno bipolar em pacientes menores de 18 anos não foram avaliadas.

Uso da droga em pacientes de grupos especiais
Em pacientes com insuficiência renal e/ou hipoproteinemia, deve-se levar em consideração a possibilidade de aumentar a concentração da fração livre (terapeuticamente ativa) do ácido valpróico no soro sanguíneo e, se necessário, reduzir a dose do ácido valpróico, com foco em seleção de dose, principalmente em quadro clínico, e não no conteúdo total de ácido valpróico no soro sanguíneo (fração livre e fração ligada às proteínas plasmáticas), a fim de evitar possíveis erros na seleção da dose.

Efeito colateral

Para indicar a frequência de desenvolvimento reações adversas(NR) A classificação NPR é usada Organização Mundial Cuidados de saúde: muito comum ≥10%; frequente ≥1% e<10 %; нечастые ≥0,1 % и <1 %; редкие ≥0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НР).
Doenças congênitas, hereditárias e genéticas
Risco teratogênico (ver seção “Gravidez e lactação”).
Distúrbios do sangue e do sistema linfático
Freqüente
Trombocitopenia.
Cru
Pancitopenia, anemia, leucopenia, distúrbios da hematopoiese da medula óssea, incluindo aplasia isolada de glóbulos vermelhos; agranulocitose.
Foram relatadas diminuição isolada dos níveis de fibrinogênio no sangue e aumento do tempo de protrombina, geralmente não acompanhados de manifestações clínicas, principalmente quando se utilizam altas doses (o ácido valpróico tem efeito inibitório na segunda fase da agregação plaquetária).
Distúrbios do sistema nervoso
Pouco frequente
Ataxia.
Muito raro
Demência combinada com atrofia cerebral, reversível dentro de algumas semanas ou meses após a descontinuação do medicamento. Vários casos de estupor e letargia, às vezes levando a coma/encefalopatia transitória. Podem ser isoladas ou combinadas com aumento da frequência de crises convulsivas (apesar do tratamento), que diminui com a descontinuação do medicamento ou redução de sua dose. Estes casos foram observados principalmente durante a terapêutica combinada (particularmente com fenobarbital ou topiramato) ou após um aumento acentuado na dose de ácido valpróico.
Distúrbios extrapiramidais que podem ser irreversíveis, incluindo parkinsonismo reversível.
Tremor postural leve transitório e/ou dependente da dose e sonolência.
Hiperamonemia, combinada com sintomas neurológicos (neste caso, o paciente necessita de exames adicionais) (ver seção “Instruções especiais”).
Distúrbios auditivos e do labirinto
Cru
Surdez reversível ou irreversível.
Distúrbios visuais
Frequência desconhecida
Diplopia, nistagmo, “manchas” piscando diante dos olhos.
Problemas gastrointestinais
Freqüente
No início do tratamento podem ocorrer náuseas, vômitos, dores epigástricas, diarreia, que geralmente desaparecem após alguns dias com o uso continuado do medicamento.
Muito raro
Pancreatite, às vezes fatal.
Distúrbios renais e do trato urinário
Muito raro
Enurese.
Houve vários relatos isolados do desenvolvimento da síndrome de Fanconi reversível, cujo mecanismo de desenvolvimento ainda não está claro.
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos
Freqüente
Alopecia transitória ou dose-dependente.
Muito raro
Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção cutânea.
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Freqüente
Hiperamonemia isolada e moderada na ausência de alterações nas provas de função hepática e manifestações neurológicas, o que não requer a suspensão do medicamento.
Muito raro
Hiponatremia.
Síndrome de secreção prejudicada do hormônio antidiurético.
Distúrbios vasculares
Vasculite.
Distúrbios gerais
Muito raro
Edema periférico menor.
Aumento do peso corporal. Como a obesidade é um fator de risco para o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos, as pacientes devem ser monitoradas de perto quanto ao ganho de peso.
Distúrbios do sistema imunológico
Angioedema, síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS), reações alérgicas como urticária.
Distúrbios do fígado e do trato biliar
Cru
Danos no fígado.
Distúrbios dos órgãos genitais e da mama
Frequência desconhecida
Amenorreia e dismenorreia.
Infertilidade masculina.
Problemas mentais
Pouco frequente
Irritabilidade, estado hiperativo, confusão, principalmente no início do tratamento.
Cru
Alterações de comportamento, humor, depressão, sensação de cansaço, agressividade, psicose, agitação incomum, inquietação, disartria.
Frequência desconhecida
Alucinações.

Overdose

As manifestações clínicas de sobredosagem maciça aguda geralmente ocorrem na forma de coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, depressão respiratória e acidose metabólica. Foram descritos casos de hipertensão intracraniana associada a edema cerebral. Com uma overdose massiva, a morte é possível, mas geralmente o prognóstico para uma overdose é favorável. Os sintomas de sobredosagem podem variar e foram notificadas convulsões com concentrações plasmáticas muito elevadas de ácido valpróico. O atendimento de emergência em caso de sobredosagem em ambiente hospitalar deve ser o seguinte: lavagem gástrica, que tem efeito dentro de 10-12 horas após a ingestão do medicamento, monitoramento do estado dos sistemas cardiovascular e respiratório e manutenção da diurese eficaz. A naloxona tem sido usada com sucesso em alguns casos. Em casos muito graves de sobredosagem maciça, a hemodiálise e a hemoperfusão têm sido eficazes.

Interação com outras drogas e outras formas de interação

Efeito do ácido valpróico sobre outras drogas
Neurolépticos, inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), antidepressivos, benzodiazepínicos.
O ácido valpróico pode potencializar o efeito de outros medicamentos psicotrópicos, como antipsicóticos, inibidores da MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos; Portanto, quando utilizado simultaneamente ao medicamento Depakin® Chrono, recomenda-se acompanhamento médico cuidadoso e, se necessário, ajuste de dose.
Preparações de lítio
O ácido valpróico não afeta as concentrações séricas de lítio.
Fenobarbital
O ácido valpróico aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital (ao reduzir o seu metabolismo hepático) e, portanto, o efeito sedativo deste último pode desenvolver-se, especialmente em crianças. Portanto, recomenda-se monitoramento médico cuidadoso do paciente durante os primeiros 15 dias de terapia combinada com redução imediata da dose de fenobarbital em caso de sedação e, se necessário, determinação das concentrações plasmáticas de fenobarbital.
Primidon
O ácido valpróico aumenta as concentrações plasmáticas de primidona com aumento dos efeitos colaterais (como sedação); com o tratamento a longo prazo estes sintomas desaparecem. Recomenda-se monitorização clínica cuidadosa do paciente, especialmente no início da terapia combinada, com ajuste da dose de primidona, se necessário.
Fenitoína
O ácido valpróico reduz as concentrações plasmáticas totais de fenitoína. Além disso, o ácido valpróico aumenta a concentração da fração livre da fenitoína com a possibilidade de desenvolver sintomas de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas e retarda o seu metabolismo hepático). Portanto, recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso do paciente e determinação das concentrações de fenitoína e sua fração livre no sangue.
Carbamazepina
Foram relatadas manifestações clínicas de toxicidade da carbamazepina com o uso concomitante de ácido valpróico e carbamazepina, uma vez que o ácido valpróico pode potencializar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso desses pacientes, principalmente no início da terapia combinada, com ajuste, se necessário, da dose de carbamazepina.
Lamotrigina
O ácido valpróico retarda o metabolismo da lamotrigina no fígado e aumenta a meia-vida da lamotrigina em quase 2 vezes. Esta interação pode resultar num aumento da toxicidade da lamotrigina, particularmente em reações cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso e, se necessário, ajuste (redução) da dose de lamotrigina.
Zidovudina
O ácido valpróico pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, resultando em aumento da toxicidade da zidovudina.
Felbamato
O ácido valpróico pode reduzir a depuração média do felbamato em 16%.
Nimodipina (oral e, por extrapolação, solução para administração parenteral)
Aumento do efeito hipotensor da nimodipina devido ao aumento da sua concentração plasmática (inibição do metabolismo da nimodipina pelo ácido valpróico).
Efeito de outras drogas no ácido valpróico
Medicamentos antiepilépticos que podem induzir enzimas microssomais hepáticas (incluindo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reduzir as concentrações plasmáticas de ácido valpróico. No caso de terapia combinada, as doses de ácido valpróico devem ser ajustadas dependendo da resposta clínica e da concentração de ácido valpróico no sangue.
Felbamato
Quando o felbamato e o ácido valpróico são combinados, a depuração do ácido valpróico é reduzida em 22-50% e as concentrações plasmáticas de ácido valpróico aumentam proporcionalmente. As concentrações plasmáticas de ácido valpróico devem ser monitorizadas.
Mefloquina
A mefloquina acelera o metabolismo do ácido valpróico e é ela própria capaz de causar convulsões, portanto, com seu uso simultâneo, é possível o desenvolvimento de uma crise epiléptica.
Preparações de erva de São João
Com o uso simultâneo de preparações de ácido valpróico e erva de São João, é possível uma diminuição na eficácia anticonvulsivante do ácido valpróico.
Medicamentos que têm uma ligação elevada e forte às proteínas do plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico)
No caso do uso simultâneo de ácido valpróico e medicamentos que tenham alta e forte ligação com proteínas do plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico), é possível aumentar a concentração da fração livre do ácido valpróico.
Anticoagulantes indiretos
Quando o ácido valpróico e anticoagulantes indiretos são usados ​​simultaneamente, é necessária uma monitorização cuidadosa do índice de protrombina.
Cimetidina, eritromicina
As concentrações séricas de ácido valpróico podem aumentar com o uso simultâneo de cimetidina ou eritromicina (como resultado da desaceleração do seu metabolismo hepático).
Carbapenêmicos (panipenem, meropenem, imipenem)
Uma diminuição na concentração de ácido valpróico no sangue quando usado simultaneamente com carbapenêmicos, levando a uma diminuição de 60-100% na concentração de ácido valpróico no sangue dentro de dois dias de terapia conjunta, que às vezes foi combinada com a ocorrência de convulsões . O uso simultâneo de carbapenêmicos deve ser evitado em pacientes com dose selecionada de ácido valpróico devido à sua capacidade de reduzir rápida e intensamente a concentração de ácido valpróico no sangue. Se o tratamento com carbapenêmicos não puder ser evitado, deve-se realizar um monitoramento rigoroso das concentrações sanguíneas de ácido valpróico.
Rifampicina
A rifampicina pode reduzir a concentração de ácido valpróico no sangue, o que leva à perda do efeito terapêutico do medicamento Depakine ® Chrono. Portanto, pode ser necessário aumentar a dose de Depakine® Chrono durante o uso de rifampicina.
Outras interações
Com topiramato
O uso concomitante de ácido valpróico e topiramato tem sido associado a encefalopatia e/ou hiperamonemia. Os pacientes que recebem esses dois medicamentos concomitantemente devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de sintomas de encefalopatia hiperamonêmica.
Com medicamentos estrogênio-progestagênio
O ácido valpróico não tem a capacidade de induzir enzimas hepáticas e, como resultado, o ácido valpróico não reduz a eficácia dos medicamentos estrogênio-progestagênio em mulheres que usam métodos contraceptivos hormonais.
Com etanol e outras drogas potencialmente hepatotóxicas
Quando utilizado simultaneamente com ácido valpróico, o efeito hepatotóxico do ácido valpróico pode ser aumentado.
Com clonazepam
O uso simultâneo de clonazepam com ácido valpróico pode levar, em casos isolados, ao aumento da gravidade do estado de ausência.
Com drogas mielotóxicas
Quando usado simultaneamente com ácido valpróico, aumenta o risco de supressão da hematopoiese da medula óssea.

Instruções Especiais

Danos hepáticos graves
Fatores predisponentes
A experiência clínica mostra que os pacientes de risco incluem pacientes que recebem múltiplos medicamentos antiepilépticos ao mesmo tempo, crianças menores de três anos de idade com convulsões graves, especialmente na presença de danos cerebrais, retardo mental e/ou doenças metabólicas congênitas ou degenerativas.
Após os três anos de idade, o risco de lesão hepática diminui significativamente e diminui progressivamente à medida que o paciente envelhece. Na maioria dos casos, ocorreram lesões hepáticas durante os primeiros 6 meses de tratamento.
Sintomas suspeitos de lesão hepática
Para o diagnóstico precoce de lesão hepática, a observação clínica dos pacientes é obrigatória. Em particular, deve-se prestar atenção ao aparecimento dos seguintes sintomas, que podem preceder o aparecimento da icterícia, especialmente em pacientes de risco (ver acima):
- sintomas inespecíficos, principalmente aqueles de início repentino, como astenia, anorexia, letargia, sonolência, que às vezes são acompanhados de vômitos repetidos e dores abdominais;
- reinício das convulsões em pacientes com epilepsia.
Os pacientes ou seus familiares (quando fizerem uso do medicamento em crianças) devem ser alertados que devem comunicar imediatamente ao seu médico a ocorrência de qualquer um desses sintomas. Se ocorrerem, os pacientes devem ser submetidos imediatamente a exame clínico e testes laboratoriais de função hepática.
Revelador
Testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento e depois periodicamente durante os primeiros 6 meses de tratamento. Entre os estudos convencionais, os mais informativos são os estudos que refletem o estado da função de síntese de proteínas do fígado, especialmente o índice de protrombina. Confirmação de desvios da norma do índice de protrombina, especialmente em combinação com desvios da norma de outros parâmetros laboratoriais (diminuição significativa do conteúdo de fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea, aumento da concentração de bilirrubina e aumento da atividade das transaminases ) exige a suspensão do uso do medicamento Depakin® Chrono. Por precaução, se os pacientes estiverem recebendo salicilatos concomitantemente, seu uso também deve ser descontinuado, uma vez que são metabolizados pela mesma via metabólica do ácido valpróico.
Pancreatite
As crianças correm maior risco de desenvolver pancreatite e o risco diminui à medida que a criança envelhece. Convulsões graves, distúrbios neurológicos ou terapia anticonvulsivante podem ser fatores de risco para o desenvolvimento de pancreatite.
A insuficiência hepática combinada com pancreatite aumenta o risco de morte.
Pacientes que apresentam dor abdominal intensa, náusea, vômito e/ou anorexia devem ser avaliados imediatamente. Se o diagnóstico de pancreatite for confirmado, especialmente com aumento da atividade das enzimas pancreáticas no sangue, o uso de ácido valpróico deve ser descontinuado e iniciado tratamento adequado.
Pensamentos e tentativas suicidas
Pensamentos ou tentativas suicidas foram relatados em pacientes recebendo medicamentos antiepilépticos para algumas indicações. Uma meta-análise de ensaios randomizados controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos também mostrou um pequeno aumento no risco de ideação e tentativas suicidas. O mecanismo deste efeito é desconhecido. Portanto, os pacientes que recebem Depakine® Chrono devem ser constantemente monitorados quanto a pensamentos ou tentativas suicidas e, caso ocorram, deve ser fornecido tratamento adequado. Pacientes e cuidadores são aconselhados a imediatamente
consulte um médico.
Carbapenêmicos
O uso simultâneo de carbapenêmicos não é recomendado (ver seção “Interação com outros medicamentos”).
Mulheres em idade fértil
Ao usar o medicamento em mulheres em idade fértil, é necessário excluir a gravidez e certificar-se de que a mulher esteja usando um método contraceptivo confiável.
Métodos para monitorar a segurança do tratamento com Depakin® chrono
Antes de iniciar o uso do medicamento Depakine® chrono e periodicamente durante os primeiros 6 meses de tratamento, principalmente em pacientes com risco de desenvolver lesão hepática, devem ser realizados testes de função hepática. Tal como acontece com o uso da maioria dos antiepilépticos, pode ocorrer ligeiro aumento da atividade das enzimas hepáticas, principalmente no início do tratamento, que ocorre sem manifestações clínicas e é transitório. Nestes pacientes, é necessário um estudo mais detalhado dos parâmetros laboratoriais, incluindo o índice de protrombina, podendo ser necessário ajuste da dose do medicamento e, se necessário, repetidos exames clínicos e laboratoriais.
Antes de iniciar a terapia ou, se for necessária cirurgia, em caso de ocorrência espontânea de hematomas subcutâneos ou sangramento, recomenda-se a realização de exame de sangue hematológico (determinar a fórmula leucocitária do sangue, incluindo número de plaquetas; tempo de sangramento e coagulograma) .
Crianças (as informações se aplicam às formas farmacêuticas do medicamento Depakine®, que podem ser tomadas por crianças menores de três anos)
Em crianças menores de três anos, caso haja necessidade do uso do medicamento, recomenda-se utilizá-lo em monoterapia e na forma farmacêutica recomendada para crianças. No entanto, antes de iniciar o tratamento, você deve avaliar a proporção entre os benefícios potenciais do uso do ácido valpróico e o risco de danos ao fígado e desenvolvimento de pancreatite ao usá-lo.
Em crianças menores de 3 anos, o uso concomitante de salicilatos deve ser evitado devido ao risco de hepatotoxicidade e sangramento.
Falência renal
Pode ser necessária redução da dose de ácido valpróico devido ao aumento da concentração de sua fração livre no soro sanguíneo. Na impossibilidade de monitorar as concentrações plasmáticas de ácido valpróico, a dose do medicamento deve ser ajustada com base na observação clínica do paciente.
Deficiência da enzima do ciclo da carbamida
Se houver suspeita de deficiência das enzimas do ciclo da carbamida, o uso de ácido valpróico não é recomendado. Vários casos de hiperamonemia com estupor ou coma foram descritos nesses pacientes. Nestes casos, devem ser realizados estudos metabólicos antes de iniciar o tratamento com ácido valpróico.
Em crianças com sintomas gastrointestinais inexplicáveis ​​(anorexia, vómitos, casos de citólise), história de letargia ou coma, com atraso mental, ou história familiar de morte de recém-nascido ou criança, estudos metabólicos, em particular a determinação de amonemia (presença de amônia e seus compostos no sangue) com o estômago vazio e após as refeições.
Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
Embora tenha sido demonstrado que durante o tratamento com Depakin® Chrono a disfunção do sistema imunológico é extremamente rara, os benefícios potenciais de seu uso devem ser comparados com os riscos potenciais ao prescrever o medicamento a pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.
Ganho de peso
Os pacientes devem ser alertados sobre o risco de ganho de peso no início do tratamento, e medidas, principalmente dietéticas, devem ser tomadas para minimizar esse fenômeno.
Etanol
Durante o tratamento com ácido valpróico não é recomendado o consumo de etanol.

Impacto na capacidade de dirigir veículos ou participar de outras atividades potencialmente perigosas

Os pacientes devem ser alertados sobre o risco de sonolência, especialmente quando recebem terapia anticonvulsivante combinada ou quando o ácido valpróico é combinado com benzodiazepínicos.
Durante o período de tratamento, você deve ter cautela e discutir com seu médico a possibilidade de dirigir veículos e praticar outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior concentração e velocidade das reações psicomotoras.

APROVADO

Por ordem do presidente

Comitê de Controle de Doenças Médicas e

Atividades farmacêuticas

Ministério da Saúde

República do Cazaquistão

De "__"____________20

№ ____________

Instruções para uso médico

Medicamento

DEPAKIN® CRONO

Nome comercial

Depakin Chrono

Nome não proprietário internacional

Ácido valpróico

Forma farmacêutica

Comprimidos revestidos por película, liberação prolongada, divisíveis, 500 mg

Composto

Um comprimido contém

substâncias ativas: valproato de sódio 333 mg

Ácido valpróico 145 mg,

Excipientes: hipromelose 4000 (3000 mPa.s), etilcelulose 20 mPa.s, sacarinato de sódio, dióxido de silício coloidal anidro, dióxido de silício coloidal aquoso,

Composição da casca: hipromelose (6 mPa.s), macrogol 6000, talco, dióxido de titânio (E171), dispersão de poliacrilato 30% ou extrato seco.

Descrição

Os comprimidos são oblongos com bordas hemisféricas, de cor quase branca com superfície biconvexa, revestidos por película, ranhurados em ambas as faces, praticamente inodoros ou com leve odor.

Grupo farmacoterapêutico

Drogas antiepilépticas. Derivados de ácidos graxos.

Código PABX N03AG01

Propriedades farmacológicas

Farmacocinética

A biodisponibilidade do valproato no sangue quando administrado por via oral é próxima de 100%. A droga é distribuída principalmente na circulação sistêmica e no líquido extracelular. O valproato penetra no líquido cefalorraquidiano e no tecido cerebral. A meia-vida é de 15 a 17 horas. Para efeito terapêutico é necessária uma concentração sérica mínima de 40 a 50 mg/l, variando de 40 a 100 mg/l. Se forem necessárias concentrações plasmáticas mais elevadas, os benefícios devem ser ponderados em relação ao risco de efeitos adversos, especialmente os relacionados com a dose. Apesar disso, se as concentrações persistirem em níveis acima de 150 mg/l, a dose deverá ser reduzida. As concentrações no estado estacionário no plasma sanguíneo são alcançadas em 3-4 dias. A ligação às proteínas do sangue é dependente da dose e saturável. O valproato é metabolizado pela conjugação do glucuron e pela beta-oxidação, sendo então excretado, principalmente na urina. Pode ser dialisada; no entanto, a hemodiálise é eficaz apenas na fração livre de valproato no sangue (aproximadamente 10%). O valproato não induz enzimas envolvidas no sistema metabólico do citocromo P450. Ao contrário da maioria dos outros medicamentos antiepilépticos, não acelera a sua própria degradação nem a de outras substâncias, tais como estrogénio-progestagénios e anticoagulantes orais.

Quando comparada com a forma farmacêutica gastrorresistente de valproato, a forma farmacêutica de liberação prolongada nas mesmas doses é caracterizada pelo desaparecimento do período de atraso de absorção, absorção prolongada, biodisponibilidade idêntica, menor concentração máxima total e concentração plasmática de substância livre (Cmax inferior em aproximadamente 25% com um patamar relativamente estável 4-14 horas após a administração); este efeito de "achatamento de pico" proporciona uma concentração de ácido valpróico mais constante e mais uniformemente distribuída ao longo de um período de 24 horas: após a administração da mesma dose duas vezes ao dia, a amplitude das flutuações nas concentrações plasmáticas é reduzida pela metade, uma relação linear entre a dose e a concentração plasmática (substância total e livre) é mais pronunciada.

Farmacodinâmica

Depakine Chrono atua principalmente no sistema nervoso central. O efeito anticonvulsivante do Depakine Chrono se manifesta contra vários tipos de crises convulsivas de epilepsia em humanos.

Depakine Chrono tem dois tipos de ação anticonvulsivante: o primeiro tipo é um efeito farmacológico direto associado às concentrações de Depakine Chrono no plasma e nos tecidos cerebrais, o segundo tipo de ação é indireto e está provavelmente associado a metabólitos de valproato localizados em tecidos cerebrais, ou com alterações neurotransmissores ou efeitos diretos na membrana. A hipótese mais aceita diz respeito ao nível de ácido gama-aminobutírico (GABA), que aumenta após o uso de Depakine Chrono.

Depakine Chrono reduz a duração da fase intermediária do sono enquanto aumenta simultaneamente seu componente de ondas lentas.

Indicações de uso

Tratamento da epilepsia em adultos e crianças como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos para crises generalizadas (crises clônicas, tônicas, tonoclônicas, de ausência, mioclônicas e atônicas; síndrome de Lennox-Gastaut) e epilepsia focal (crises focais com generalização secundária). ou sem ele)

Tratamento da síndrome maníaca em transtornos bipolares em adultos e prevenção de recaídas, episódios maníacos nos quais foram passíveis de tratamento com Depakine Chrono.

Modo de uso e doses

Depakine Chrono é uma forma farmacêutica de liberação prolongada de Depakine com uma concentração plasmática máxima reduzida, proporcionando uma concentração plasmática mais uniforme durante um período de 24 horas.

Com base na quantidade de substância ativa, este medicamento destina-se a ser utilizado por adultos e crianças com peso superior a 17 kg.

Esta forma farmacêutica não é adequada para crianças menores de 6 anos de idade (risco respiratório).

Modo de aplicação

Para administração oral. A dose diária deve ser tomada 1 vez ao dia ou dividida em 2 doses ao dia, preferencialmente tomada às refeições.

A administração uma vez diária é possível se a epilepsia estiver bem controlada.

O comprimido é engolido inteiro, sem morder ou mastigar.

Dosagem para epilepsia generalizada e focal

A dose diária inicial é de 10-15 mg/kg, posteriormente a dose é aumentada até à dose ideal (ver “Início do tratamento”). Dose média: 20 - 30 mg/kg por dia. No entanto, se as convulsões não puderem ser tratadas com estas doses, então, com monitorização rigorosa do paciente, a dose pode ser aumentada.

Para crianças a partir de 6 anos: A dose média é de 30 mg/kg por dia.

Para adultos: dose média 20 - 30 mg/kg por dia.

Em pacientes idosos, a dose deve ser ajustada de acordo com o quadro clínico.

A dose diária deve ser prescrita com base na idade e no peso corporal, tendo em conta a ampla gama de sensibilidade individual ao valproato.

A relação exata entre a dose diária, a concentração sanguínea e o efeito terapêutico não foi estabelecida: a dose é selecionada com base na resposta clínica. Em casos de convulsões não controladas ou suspeitas de reações adversas, a medição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode ser necessária juntamente com a monitorização clínica. O efeito terapêutico é geralmente observado em concentrações de 40-100 mg/l (300 - 700 µmol/l).

Início do tratamento

Para pacientes nos quais o controle adequado das convulsões é alcançado usando formas farmacêuticas de liberação imediata de Depakine, a dose diária permanece inalterada quando substituída por Depakine Chrono.

Para pacientes já em tratamento e em uso de outro antiepiléptico, Depakin Chrono é administrado gradativamente para que a dose ideal seja atingida após aproximadamente 2 semanas; então, se necessário, reduza o tratamento concomitante dependendo da eficácia do tratamento.

Para pacientes que não tomam outros antiepilépticos, é aconselhável aumentar a dose gradativamente, a cada 2-3 dias, para atingir a dose ideal após cerca de uma semana.

Se necessário, a prescrição adicional de outros antiepilépticos é realizada gradativamente.

Dosagem para o tratamento da mania em transtornos bipolares

A dose inicial recomendada é de 20 mg/kg/dia. Esta dose deve ser aumentada o mais rápido possível para atingir a dose terapêutica mínima que proporcionará o efeito clínico desejado. Este efeito geralmente pode ser obtido em níveis plasmáticos de valproato entre 45 e 125 mcg/mL. A dose de manutenção recomendada para transtornos bipolares é de 1.000 a 2.000 mg por dia. Em casos excepcionais, a dose pode ser aumentada até um máximo de 3.000 mg por dia. A dose é selecionada com base na resposta clínica individual. A duração do curso é determinada individualmente pelo médico.

Dosagem para prevenir recaídas de mania em transtornos bipolares

Para evitar recaídas, a dose a ser prescrita deve ser a dose mais baixa que proporcione controle adequado dos sintomas agudos de mania em cada paciente. A dose diária máxima de 3.000 mg não deve ser excedida.

Efeitos colaterais

Doenças congênitas, familiares ou genéticas, devido a risco teratogênico (ver seção “Instruções especiais”)

Aplasia da medula óssea e aplasia verdadeira dos glóbulos vermelhos

Agranulocitose

Trombocitopenia dose-dependente observada sem quaisquer consequências clínicas

Para trombocitopenia assintomática, a simples redução da dose deste medicamento, se possível com base na contagem de plaquetas e proporcionando controle eficaz da epilepsia, geralmente resolverá a trombocitopenia.

Efeitos adversos temporários e/ou relacionados à dose: tremor postural fino e sonolência

Confusão ou convulsões

Estupor ou letargia, às vezes levando ao coma temporário (encefalopatia), isolado ou associado a um aumento paradoxal de convulsões com valproato, regredindo quando o tratamento é interrompido ou quando a dose é reduzida

Tais condições ocorrem mais frequentemente com politerapia medicamentosa (especialmente com fenobarbital ou topiramato) ou após um aumento acentuado na dose de valproato.

Hiperamonemia, ocorrendo com sintomas neurológicos (até coma) e exigindo exames adicionais

Dor de cabeça

Aparecimento de distúrbios gastrointestinais no início do tratamento (náuseas, vômitos, dores de estômago, diarreia), que geralmente desaparecem após alguns dias sem interrupção do medicamento

Perda de cabelo temporária e/ou dependente da dose

Reações cutâneas, como erupção cutânea exantemática

Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH)

Ganho de peso, que é um fator de risco para a síndrome dos ovários policísticos - é necessário um monitoramento cuidadoso do peso corporal dos pacientes

Edema de Quincke, síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome LSESS) ou síndrome de hipersensibilidade

Doenças hepáticas

Amenorréia, irregularidades menstruais

Principalmente, com politerapia medicamentosa, hiperamonemia moderada isolada, sem alterações nos exames laboratoriais de função hepática, o que não requer suspensão do medicamento

Ataxia

Síndrome de Parkinson reversível

Muito raramente

Comprometimento cognitivo de início insidioso e progressivo, que pode progredir para demência total e é reversível após algumas semanas ou meses após a interrupção do tratamento

Pancreatite que requer interrupção prematura do tratamento, às vezes fatal

Enurese e incontinência urinária

Hiponatremia

Edema periférico leve

Em casos excepcionais

Perda auditiva reversível e irreversível

Síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme

Danos nos rins

Uma diminuição nos níveis de fibrinogênio ou um aumento no tempo de sangramento, geralmente sem sintomas clínicos associados, ao tomar grandes doses de Depakine Chrono tem um efeito inibitório na segunda fase da agregação plaquetária. Casos menos frequentemente relatados de anemia, macrocitose, leucopenia e, em casos excepcionais, pancitopenia.

Contra-indicações

História de hipersensibilidade ao valproato, divalproato, valpromida ou qualquer um dos componentes do medicamento

Hepatite aguda e crônica

Casos de hepatite grave na história pessoal ou familiar do paciente, inclusive aquelas causadas por medicamentos

Porfiria hepática

Combinação com mefloquina

Combinação com erva de São João

Crianças menores de 6 anos

Interações medicamentosas

O uso simultâneo de medicamentos que provocam convulsões ou que diminuem o limiar de excitabilidade cerebral deve ser levado em consideração com toda a seriedade devido à gravidade do perigo potencial. Estes incluem a maioria dos antidepressivos (imipraminas, inibidores seletivos da recaptação da serotonina), antipsicóticos (fenotiazinas e butirofenonas), mefloquina, cloroquina, bupropiona e tramadol.

Combinações contra-indicadas

A mefloquina (um antimalárico) aumenta o metabolismo do ácido valpróico e pode causar convulsões. Portanto, durante a terapia combinada, podem ocorrer crises epilépticas.

A erva de São João representa um risco de redução da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo e da sua eficácia terapêutica.

Lamotrigina: risco aumentado de reações cutâneas graves (síndrome de Lyell).

Além disso, é possível aumentar a concentração de lamotrigina no plasma sanguíneo (seu metabolismo é retardado pelo valproato de sódio). Se a combinação for necessária, é necessária uma monitorização clínica rigorosa.

Combinações que requerem precauções especiais

Aztreonam, imipenem, meropenem causam risco de convulsões devido à diminuição da concentração de ácido valpróico no soro sanguíneo. São necessárias observação clínica, determinação das concentrações do medicamento no plasma sanguíneo e, possivelmente, revisão da posologia do ácido valpróico durante o tratamento com antibacterianos e após sua descontinuação.

Carbamazepina: Depakine Chrono causa um aumento nas concentrações plasmáticas do metabólito ativo da carbamazepina com sinais de sobredosagem. Além disso, é possível uma diminuição nas concentrações plasmáticas de ácido valpróico como resultado da estimulação do metabolismo hepático pela carbamazepina. Recomenda-se monitoramento clínico, determinação das concentrações plasmáticas e, se necessário, ajuste posológico de ambos os anticonvulsivantes.

O felbamato provoca um aumento na concentração de ácido valpróico no soro sanguíneo, risco de sobredosagem. São necessários monitoramento clínico e laboratorial e, possivelmente, revisão da posologia de Depakine Chrono durante o tratamento com felbamato e após sua descontinuação.

Fenobarbital (e por extrapolação - primidona): aumento do fenobarbital no plasma sanguíneo com sinais de sobredosagem em crianças. Além disso, as concentrações plasmáticas de ácido valpróico são reduzidas devido ao aumento do metabolismo hepático sob a influência do fenobarbital.

Portanto, recomenda-se monitoramento clínico durante os primeiros 15 dias de tratamento combinado, com redução imediata da dose de fenobarbital caso ocorram sinais de sonolência. Se necessário, determine os níveis plasmáticos de ambos os medicamentos no sangue.

Fenitoína (e por extrapolação - fosfenitoína): alterações na concentração de fenitoína no plasma sanguíneo. Além disso, existe o risco de diminuição das concentrações plasmáticas de ácido valpróico como resultado do aumento do metabolismo da fenitoína no fígado. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico, medição das concentrações plasmáticas e ajuste de dose de ambos os anticonvulsivantes.

Topiramato: Existe risco de desenvolvimento de hiperamonemia ou encefalopatia, geralmente associada ao ácido valpróico, quando administrado concomitantemente com topiramato. É necessário reforçar o monitoramento clínico e laboratorial da amonemia no início do tratamento caso apareçam sintomas que a indiquem.

Rifampicina: Risco de convulsões devido ao aumento do metabolismo hepático do valproato pela rifampicina. Recomenda-se monitoramento clínico e laboratorial, sendo possível o ajuste da dose do anticonvulsivante durante o tratamento com rifampicina e após sua suspensão.

Zidovudina: existe risco de aumento de reações adversas à zidovudina, em particular efeitos hematológicos, devido à diminuição do metabolismo sob a influência do ácido valpróico. É necessária monitorização clínica e laboratorial regular. Os hemogramas devem ser verificados para detectar anemia durante os primeiros dois meses de uso da combinação.

Combinações a considerar

Nimodipina (para via oral e, por extrapolação, injeção):

O risco de aumentar o efeito hipotensor da nimodipina devido ao aumento da sua concentração no plasma sanguíneo (o ácido valpróico suprime o seu metabolismo).

Outras formas de interação

Contraceptivos orais: Depakine Chrono não tem efeito indutor enzimático e, portanto, não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais estrogênio-progestagênio.

Instruções Especiais

Em casos raros (independentemente das flutuações espontâneas observadas em alguns tipos de epilepsia), pode ocorrer um aumento na frequência das crises ou o desenvolvimento de um novo tipo de crises após a administração de um medicamento antiepiléptico. Isto pode ser o resultado de uma interação farmacocinética entre dois ou mais medicamentos antiepilépticos usados ​​simultaneamente, toxicidade (devido a disfunção hepática ou encefalopatia) ou sobredosagem.

Como este medicamento é convertido em ácido valpróico no organismo, não deve ser usado ao mesmo tempo que outros medicamentos que sofrem a mesma transformação para evitar overdose de ácido valpróico (por exemplo, divalproato, valpromida).

Disfunção hepática

Condições de ocorrência: Existem casos excepcionais de danos hepáticos com resultados graves e por vezes fatais. Bebês e crianças menores de 3 anos de idade com epilepsia grave associada a danos cerebrais, retardo mental e/ou erro congênito do metabolismo ou doença degenerativa apresentam risco aumentado. Após os 3 anos de idade, a frequência dessas complicações diminui significativamente.

Na grande maioria dos casos, tais lesões hepáticas são observadas nos primeiros 6 meses de tratamento, geralmente entre 2 e 12 semanas, e, via de regra, durante a politerapia com antiepilépticos.

Sinais precursores: o diagnóstico precoce baseia-se principalmente no quadro clínico da doença. Em particular, deve-se prestar atenção a dois tipos de sintomas que podem preceder o desenvolvimento de icterícia, especialmente em pacientes de risco (ver “Condições de ocorrência”):

Primeiro, sinais sistêmicos inespecíficos, geralmente de início súbito, como astenia, anorexia, perda de energia, sonolência, às vezes acompanhada de vômitos repetidos e dor abdominal;

Em segundo lugar, recaídas de crises epilépticas, apesar da adesão estrita ao tratamento.

Recomenda-se informar ao paciente ou sua família, se for criança, que devem consultar um médico com urgência caso este tipo de quadro clínico se desenvolva. Além do exame físico, devem ser realizados imediatamente exames laboratoriais de função hepática.

Identificação: Durante os primeiros 6 meses de tratamento é necessária a monitorização periódica da função hepática.

Dentre os exames padrão, os mais importantes são aqueles que refletem o estado da síntese protéica e, em particular, o tempo de protrombina (TP). Se forem confirmados valores de TP patologicamente baixos, especialmente se houver outras anormalidades nos parâmetros laboratoriais (diminuição significativa do nível de fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea, aumento dos níveis de bilirrubina, aumento da atividade das transaminases), é necessário interromper o tratamento (e, por precaução, interromper o tratamento com derivados de salicilato, se forem prescritos simultaneamente, pois seu metabolismo ocorre da mesma forma).

Pancreatite

Existem casos extremamente raros de pancreatite, às vezes fatais. A pancreatite pode ocorrer independentemente da idade do paciente ou da duração do tratamento, sendo as crianças pequenas as de maior risco.

A pancreatite com evolução desfavorável é geralmente observada em crianças pequenas e em pacientes com epilepsia grave, com lesão cerebral ou durante politerapia com antiepilépticos.

O risco de morte é maior na pancreatite no contexto de insuficiência hepática.

Se ocorrer dor abdominal aguda, náuseas, vómitos e/ou anorexia, deve ser considerada a possibilidade de pancreatite; Se os níveis das enzimas pancreáticas aumentarem, o tratamento deve ser interrompido e deve ser administrado outro tratamento apropriado.

Risco de suicídio

Pensamentos e comportamentos suicidas foram relatados em pacientes tratados com medicamentos antiepilépticos para algumas indicações. Uma meta-análise de dados obtidos de ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos também mostrou um pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicida. As razões para este risco são desconhecidas e os dados disponíveis não excluem um risco aumentado devido ao uso de valproato.

Portanto, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sinais de pensamentos e comportamentos suicidas nos doentes e pode ser necessário tratamento adequado. As pessoas (e seus cuidadores) devem procurar ajuda médica se ocorrerem pensamentos e comportamentos suicidas.

Interação com outras drogas

O uso concomitante deste medicamento com lamotrigina não é recomendado.

Precauções para uso

Antes de iniciar o tratamento, deve ser realizada uma análise laboratorial da função hepática, repetida periodicamente durante os primeiros 6 meses, especialmente em pacientes de risco.

Tal como acontece com a maioria dos medicamentos antiepilépticos, pode ser observado um aumento isolado, temporário e moderado dos níveis de transaminases sem quaisquer sintomas clínicos, especialmente no início do tratamento.

Nestes casos, recomenda-se a realização de um exame laboratorial mais completo (em especial, determinação do tempo de protrombina) para revisão da posologia, se necessário; as análises são repetidas dependendo dos resultados obtidos.

Em crianças menores de 3 anos de idade, o uso de valproato de sódio é recomendado apenas como monoterapia após ponderação do benefício/risco terapêutico de lesão hepática e desenvolvimento de pancreatite em pacientes nesta faixa etária. Além disso, nem todas as formas farmacêuticas são aplicáveis ​​em crianças: ver seção “Posologia e Administração”.

Antes de iniciar o tratamento, assim como antes de qualquer cirurgia e em casos de hematomas ou sangramentos espontâneos, é recomendada a realização de exame de sangue (hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, tempo de sangramento e parâmetros de coagulação sanguínea).

Evite a administração concomitante de derivados de salicilato a crianças devido à possível hepatotoxicidade e risco de sangramento.

Em caso de insuficiência renal deve-se levar em consideração o aumento da concentração de ácido valpróico no sangue e, portanto, é necessário reduzir a dose.

Este medicamento não é recomendado para pacientes com deficiência da enzima do ciclo da carbamida. Nesses pacientes, foram descritos vários casos de hiperamonemia acompanhados de estupor ou coma.

Em crianças com história de distúrbios hepáticos e gastrointestinais de etiologia desconhecida (anorexia, vômitos, casos de citólise), com episódios de letargia ou coma, retardo mental ou com história familiar de morte de recém-nascido ou lactente, é necessário antes de iniciar o tratamento com valproato realizar um exame metabólico, em particular, a presença de amonemia com o estômago vazio e após as refeições.

Embora se reconheça que este medicamento causa disfunção do sistema imunológico apenas em casos excepcionais, o benefício versus risco deve ser avaliado em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico.

Ao iniciar o tratamento, o paciente deve ser informado sobre o possível ganho de peso e sobre as medidas adequadas, principalmente dietéticas, que deve tomar para minimizar esse efeito. A gravidez também deve ser excluída em mulheres em idade fértil e deve ser utilizada contraceção eficaz antes de iniciar o tratamento.

O risco de malformações causadas pelo valproato é 3 a 4 vezes maior em gestantes em uso deste medicamento do que o risco encontrado na população geral, que é de 3%. As malformações mais comumente observadas são defeitos de fechamento do tubo neural (aproximadamente 2-3%), dismorfia facial, fissuras faciais, craniostenose, defeitos cardíacos, malformações renais e do trato urinário e deformidades dos membros.

Doses superiores a 1.000 mg/dia e combinação com outros anticonvulsivantes são importantes fatores de risco para a formação de malformações no feto.

Os dados epidemiológicos atuais não indicam uma diminuição no QI global de crianças expostas ao valproato de sódio no útero.

Entretanto, alguma diminuição nas habilidades verbais e/ou uso mais frequente de fonoaudiólogo ou aulas complementares tem sido descrita nessas crianças. Além disso, vários casos de autismo e distúrbios relacionados foram relatados em crianças expostas ao valproato de sódio no útero. Estudos adicionais são necessários para confirmar ou refutar esses resultados.

Ao planejar uma gravidez

Se a gravidez estiver planejada, você definitivamente deve decidir sobre o uso de outros medicamentos.

Se o uso de valproato de sódio for inevitável (ou seja, não houver outra alternativa), recomenda-se prescrever a dose diária mínima eficaz. Devem ser utilizadas formas farmacêuticas de liberação sustentada ou, caso não seja possível, a dose diária deve ser dividida em diversas doses. Isto é necessário para evitar picos nas concentrações máximas de ácido valpróico no plasma sanguíneo.

Atualmente não há evidências que apoiem a eficácia da suplementação de ácido fólico em mulheres expostas ao valproato de sódio durante a gravidez. No entanto, dados os seus efeitos benéficos em outras condições, a suplementação de ácido fólico na dose de 5 mg/dia pode ser sugerida 1 mês antes da concepção e 2 meses depois. O rastreio de defeitos congénitos deve ser igual para todos, independentemente de a mulher grávida estar a tomar ácido fólico ou não.

Durante a gravidez:

Se a escolha de outro medicamento for absolutamente impossível e o tratamento com valproato de sódio precisar ser continuado, recomenda-se prescrever a dose mínima eficaz. Doses superiores a 1000 mg/dia devem ser evitadas sempre que possível. Independentemente da ingestão de ácido fólico, o rastreio de anomalias fetais é necessário para todas as mulheres grávidas.

Antes do parto, deve ser realizado um teste de coagulação, nomeadamente contagem de plaquetas, nível de fibrinogénio e tempo de coagulação sanguínea (tempo de tromboplastina parcial activada, aPTT).

Recém-nascidos

Depakine Chrono pode causar o desenvolvimento de síndrome hemorrágica em recém-nascidos, não associada à deficiência de vitamina K.

Os indicadores normais de hemostasia materna não excluem a possibilidade de patologia no recém-nascido. Portanto, a contagem de plaquetas do recém-nascido, o nível de fibrinogênio e o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) devem ser determinados. A hipoglicemia também foi relatada em recém-nascidos na primeira semana de vida.

Lactação

O valproato é excretado no leite materno em pequenas quantidades. No entanto, devido aos dados sobre capacidades verbais reduzidas em crianças pequenas, as doentes devem ser aconselhadas a não amamentar.

Peculiaridades de influência na capacidade de dirigir um veículo ou mecanismos potencialmente perigosos

O paciente deve ser alertado sobre o perigo de sonolência, especialmente no caso de terapia anticonvulsivante combinada ou combinação de Depakine Chrono com medicamentos que podem aumentar a sonolência.

Overdose

Sintomas: coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, comprometimento da função respiratória e acidose metabólica. Foram descritos casos raros de hipertensão intracraniana resultante de edema cerebral.

Tratamento: lavagem gástrica, manutenção de diurese eficaz, monitoramento do estado dos sistemas cardiovascular e respiratório. Em casos muito graves, a diálise extrarrenal pode ser realizada, se necessário.

Via de regra, o prognóstico para tal intoxicação é favorável. Apesar disso, várias mortes foram relatadas.

Código do produto: O0D7C2
Fabricante:Indústria Sanofi Winthrop
País fabricante:França

Preço: 473,6

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Descrição:

efeito farmacológico

Medicamento antiepiléptico de ação prolongada. Mostra atividade antiepiléptica em todos os tipos de epilepsia.
Acredita-se que o valproato aumente a concentração de ácido gama-aminobutírico no sistema nervoso central ao inibir a enzima GABA transferase.

Indicações

Tratamento da epilepsia generalizada ou parcial, especialmente para os seguintes tipos de crises: ausências, mioclónicas, tónico-clónicas, atónicas;
– epilepsia parcial: crises simples ou combinadas, crises generalizadas secundárias;
– síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut);
– tratamento e prevenção de transtornos afetivos bipolares.

Contra-indicações

– hepatite aguda;
- hepatite Cronica;
– casos de hepatite ativa com história familiar, principalmente de origem medicamentosa;
– porfiria hepática;
– disfunção do pâncreas;
– diátese hemorrágica;
– hipersensibilidade ao medicamento;
– crianças menores de 3 anos (para comprimidos e porções, liofilizados d/in.).

Modo de uso e doses

A dose deve ser definida de acordo com a idade e peso corporal do paciente, levando em consideração a sensibilidade individual ao medicamento.
A dose inicial para adultos e crianças com peso superior a 25 kg é de 10-15 mg/kg de peso corporal, depois a dose pode ser aumentada gradualmente em 5-10 mg/kg por semana. A dose máxima é de 30 mg/kg/dia (em casos muito raros, a dose pode ser aumentada para 50 mg/kg/dia, sujeita à monitorização da concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo).
A dose média para adultos é de 300 mg 3 vezes ao dia com um aumento gradual (em 200 mg/dia em intervalos de 3 dias) até que um efeito clínico seja alcançado (dose eficaz média 1-1,6 g/dia, em casos raros - 2,6 g/dia).
Para crianças maiores de 3 anos com peso corporal inferior a 25 kg, a dose média diária é prescrita na proporção de 20-30 mg/kg de peso corporal, a dose diária máxima é de 50 mg/kg.
A dose para pacientes idosos é determinada de acordo com critérios clínicos.
Se pacientes que já tomaram outros medicamentos antiepilépticos planejam ser transferidos para Depakine em monoterapia, a dose ideal deve ser alcançada gradualmente, ao longo de aproximadamente 2 semanas. Nesse caso, a dose do medicamento anterior é reduzida e depois descontinuada.
A introdução de outras drogas antiepilépticas, se necessária, deve ser gradual.
Frequência de administração: 2-3 vezes/dia.
As características da forma farmacêutica DEPAKINE CHRONO permitem que você tome o medicamento uma vez ao dia.
Recomenda-se tomar o medicamento às refeições.

Efeito colateral

Do sistema digestivo: náusea, dor epigástrica; raramente - disfunção hepática; em casos extremamente raros - pancreatite.
Do lado do sistema nervoso central: nevoeiro, letargia, estados de estupor isolados; em casos muito raros - demência reversível, parkinsonismo reversível isolado, perda auditiva.
Do sistema hematopoiético: trombocitopenia; raramente - anemia, leucopenia, pancitopenia.
Do sistema de coagulação sanguínea: em alguns casos, mais frequentemente quando usado em altas doses, diminuição dos níveis de fibrinogênio ou aumento do tempo de sangramento.
Reações alérgicas: em alguns casos - necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Outros: hiperamonemia isolada e moderada; em alguns casos - queda de cabelo (este efeito secundário é temporário e/ou dependente da dose), aumento de peso, amenorreia, menstruação irregular, vasculite, síndrome de Fanconi.

Gravidez e lactação
O risco geral de malformações ao tomar valproato no primeiro trimestre da gravidez não é maior do que ao tomar outros medicamentos antiepilépticos. Foram descritos casos de dismorfia facial; em casos raros - malformações múltiplas, especialmente nos membros (a frequência de desenvolvimento de tais efeitos ainda não foi estabelecida com precisão); interrupção do desenvolvimento do tubo neural embrionário: mielomeningocele, espinha bífida (a frequência de tais complicações é de 1-2%).
Se uma mulher estiver planejando engravidar, as indicações do tratamento antiepiléptico devem ser reconsideradas; Recomenda-se considerar a questão da prescrição adicional de suplementos de ácido fólico.
Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico com valproato não deve ser interrompido se for eficaz. Nesses casos, recomenda-se a monoterapia; a dose diária mínima eficaz deve ser dividida em várias doses.
Ao usar o medicamento durante a gravidez, é necessário um exame especial para identificar quaisquer anomalias no desenvolvimento fetal.
Casos isolados de síndrome hemorrágica foram descritos em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez; a ocorrência da síndrome está associada à hipofibrinogenemia. Nos recém-nascidos, deve-se monitorar a contagem de plaquetas, os níveis plasmáticos de fibrinogênio, realizar testes de coagulação e determinação dos fatores de coagulação.
O valproato é excretado no leite materno em pequenas quantidades (de 1% a 10% das concentrações plasmáticas). De acordo com as observações clínicas até à data, no período neonatal, as crianças (que foram amamentadas enquanto as suas mães tomavam valproato de sódio) não desenvolveram quaisquer sintomas clínicos adversos significativos.

Instruções Especiais

Antes de iniciar a terapia, antes da cirurgia, caso ocorram hematomas ou sangramentos espontâneos, recomenda-se monitorar o hemograma periférico (com contagem de plaquetas), determinar o tempo de sangramento e realizar testes de coagulação.
Antes de iniciar o tratamento e durante os primeiros 6 meses de terapia, é necessária a monitorização periódica da função hepática.
Se for detectado um ligeiro aumento na atividade das enzimas hepáticas, especialmente no início do tratamento, recomenda-se a realização de um exame laboratorial mais completo (incluindo, em particular, a determinação do índice de protrombina) para corrigir o regime, se necessário ; o exame deve ser repetido no futuro.
Com diminuição significativa do índice de protrombina, principalmente em combinação com diminuição do nível de fibrinogênio, fatores de coagulação sanguínea, aumento do nível de bilirrubina e transaminases, o tratamento com o medicamento deve ser suspenso. Se o paciente receber salicilatos ao mesmo tempo, eles deverão ser interrompidos imediatamente.
Em casos extremamente raros, podem ocorrer lesões hepáticas graves (durante os primeiros 6 meses de tratamento). Os pacientes devem ser alertados para notificar imediatamente o médico sobre a ocorrência dos seguintes sintomas: sintomas inespecíficos, geralmente de aparecimento súbito, como astenia, anorexia, fadiga intensa, sonolência, às vezes acompanhada de vômitos e dor abdominal; recorrência de convulsões em pacientes com epilepsia. Se estes sintomas ocorrerem, é necessário testar imediatamente a função hepática.
O risco de desenvolver pancreatite grave aumenta em pacientes com crises epilépticas graves, sintomas neurológicos e durante o tratamento com terapia anticonvulsivante complexa. Pacientes com disfunção hepática concomitante apresentam risco aumentado de pancreatite grave fatal. Em caso de síndrome de dor abdominal aguda, é necessário o exame imediato do paciente e, caso o diagnóstico de pancreatite seja confirmado, o medicamento deve ser descontinuado.
As crianças pequenas correm um risco muito elevado de desenvolver pancreatite.
Ao usar Depakine em pacientes com insuficiência renal, pode ser necessária redução da dose do medicamento.
Caso seja necessária a prescrição do medicamento a pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças do sistema imunológico, deve-se avaliar o efeito terapêutico esperado e o possível risco da terapia, pois ao usar Depakine, em casos extremamente raros, distúrbios do sistema imunológico sistema foram observados.
Se houver suspeita de deficiência de enzimas do ciclo da carbamida, estudos metabólicos devem ser realizados antes de iniciar a terapia medicamentosa devido ao risco de hiperamonemia.
Caso seja necessário o uso do medicamento Depakine e fenobarbital simultaneamente, recomenda-se monitorar o estado do paciente durante os primeiros 15 dias de terapia conjunta com redução imediata da dose de fenobarbital quando ocorrer sedação e determinar a concentração de fenobarbital no sangue plasma, se necessário.

Overdose

Sintomas: coma, hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, disfunção respiratória.
Tratamento: lavagem gástrica, se não tiverem passado mais de 10-12 horas após a ingestão do medicamento; garantindo diurese osmótica; monitoramento e correção do estado funcional do sistema cardiovascular. Se necessário, é realizada diálise.

Interações medicamentosas

Com o uso simultâneo de Depakine com neurolépticos, antidepressivos, inibidores da MAO, benzodiazepínicos, seu efeito farmacológico pode ser potencializado.
Quando usado em conjunto, o medicamento Depakine aumenta a concentração de fenobarbital no plasma sanguíneo.
Com o uso simultâneo, Depakine aumenta a concentração de primidona no plasma sanguíneo e aumenta os efeitos colaterais da primidona (incluindo sedativos). Se for necessário usar tal combinação, recomenda-se um monitoramento cuidadoso da condição do paciente (especialmente no início da terapia).
Com o uso simultâneo de Depakine com fenitoína, observa-se diminuição da concentração total de fenitoína com aumento da concentração de sua forma livre, o que pode causar sintomas de overdose.
Com o uso simultâneo, Depakine pode potencializar o efeito tóxico da carbamazepina.
Quando usados ​​em conjunto, Depakine pode retardar a biotransformação da lamotrigina e aumentar seu T1/2, bem como aumentar a probabilidade de erupção cutânea.
Com o uso simultâneo, Depakine pode aumentar a concentração de zidovudina no plasma sanguíneo, o que leva ao aumento da toxicidade da zidovudina.
Quando usados ​​​​simultaneamente com Depakine, medicamentos antiepilépticos que induzem enzimas hepáticas microssomais (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) podem reduzir a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo.
Quando o felbamato e o Depakine são usados ​​juntos, é possível aumentar a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo.
Quando Depakine e mefloquina são usados ​​juntos, é possível aumentar a biotransformação do ácido valpróico e, como consequência, o desenvolvimento de convulsões.
Com o uso simultâneo de Depakine e medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas (por exemplo, ácido acetilsalicílico), é possível aumentar a concentração de ácido valpróico livre no plasma sanguíneo.
Com o uso simultâneo de Depakine com cimetidina ou eritromicina, é possível aumentar a concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo devido à diminuição de sua biotransformação no fígado.

Instruções de uso Depakine Chrono
Compre Depakine Chrono TB 500mg
Formas de dosagem
comprimidos revestidos por película, ação prolongada 500 mg
Fabricantes
Indústria Sanofi Winthrop (França)
Grupo
Anticonvulsivantes - valproato
Composto
Ingredientes ativos: valproato de sódio - 199,8 mg, ácido valpróico - 87,0 mg.
Nome não proprietário internacional
Ácido valpróico
Sinônimos
Acediprol, Valparin HR, Depakin, Depakin Chronosphere, Depakin Enteric 300, Convulex, Convulsofin, Encorat
efeito farmacológico
Farmacodinâmica. Medicamento antiepiléptico com efeito relaxante muscular central e sedativo. Apresenta atividade antiepiléptica em vários tipos de epilepsia. O principal mecanismo de ação parece estar relacionado ao efeito do ácido valpróico no sistema GABAérgico: aumentando o conteúdo de ácido gama-aminobutírico (GABA) no sistema nervoso central (SNC) e ativando a transmissão GABAérgica. Farmacocinética. Absorção. A biodisponibilidade do valproato de sódio e do ácido valpróico quando administrados por via oral é próxima de 100%. Ao tomar comprimidos na dose de 1000 mg/dia, a concentração plasmática mínima é 44,7 ± 9,8 mcg/ml e a concentração plasmática máxima é 81,6 ± 15,8 mcg/ml. O tempo para atingir a concentração máxima é de 6,58±2,23 horas. A concentração de equilíbrio é alcançada dentro de 3-4 dias de uso regular do medicamento. A faixa terapêutica média para concentrações séricas de ácido valpróico é de 50-100 mg/L. Se houver uma necessidade justificada de atingir concentrações mais elevadas no plasma sanguíneo, a relação entre o benefício esperado e o risco de efeitos secundários, especialmente os dependentes da dose, deve ser cuidadosamente ponderada, uma vez que em concentrações acima de 100 mg/l um aumento na são esperados efeitos colaterais, até o desenvolvimento de intoxicação. Em concentrações plasmáticas acima de 150 mg/l, é necessária redução da dose do medicamento. Distribuição. O volume de distribuição depende da idade e é geralmente de 0,13-0,23 l/kg de peso corporal ou em jovens de 0,13-0,19 l/kg de peso corporal. A ligação com as proteínas do plasma sanguíneo (principalmente com a albumina) é alta (90-95%), dose-dependente e saturável. Em pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal e hepática, a ligação com as proteínas do plasma sanguíneo diminui. Na insuficiência renal grave, a concentração da fração livre (terapeuticamente ativa) do ácido valpróico pode aumentar para 8,5-20%. Com a hipoproteinemia, a concentração total de ácido valpróico (livre + fração ligada às proteínas plasmáticas) pode não mudar, mas pode diminuir devido a um aumento no metabolismo da fração livre (não ligada às proteínas plasmáticas) do ácido valpróico. O ácido valpróico penetra no líquido cefalorraquidiano e no cérebro. A concentração de ácido valpróico no líquido cefalorraquidiano é de 10% da concentração correspondente no soro sanguíneo. O ácido valpróico passa para o leite materno das mães que amamentam. No estado de atingir a concentração de equilíbrio de ácido valpróico no soro sanguíneo, sua concentração no leite materno varia de 1% a 10% de sua concentração no soro sanguíneo. Metabolismo. O metabolismo ocorre no fígado por meio da glicuronidação, bem como da oxidação beta, ômega e ômega-1. Mais de 20 metabólitos foram identificados; os metabólitos após a oxidação ômega têm efeito hepatotóxico. O ácido valpróico não tem efeito indutor nas enzimas incluídas no sistema metabólico do citocromo P450: ao contrário da maioria dos outros medicamentos antiepilépticos, o ácido valpróico não afeta o grau de seu próprio metabolismo e o grau de metabolismo de outras substâncias, como estrogênios, progestágenos e anticoagulantes indiretos. Excreção. O ácido valpróico é excretado principalmente pelos rins após conjugação com ácido glucurônico e beta-oxidação. Menos de 5% do ácido valpróico é excretado inalterado pelos rins. A depuração plasmática do ácido valpróico em pacientes com epilepsia é de 12,7 ml/min. A meia-vida é de 15 a 17 horas. Quando combinados com medicamentos antiepilépticos que induzem enzimas microssomais hepáticas, a depuração plasmática do ácido valpróico aumenta e a meia-vida diminui, o grau de sua alteração depende do grau de indução de enzimas microssomais hepáticas por outros medicamentos antiepilépticos. Os valores de meia-vida em crianças com mais de 2 meses de idade são próximos aos dos adultos. Em pacientes com doença hepática, a meia-vida do ácido valpróico aumenta. Em caso de sobredosagem, foi observado um aumento da semi-vida para 30 horas. Apenas a fração livre do ácido valpróico no sangue (10%) é submetida à hemodiálise. Características da farmacocinética durante a gravidez. À medida que o volume de distribuição do ácido valpróico aumenta no terceiro trimestre da gravidez, a sua depuração renal aumenta. Nesse caso, apesar de tomar o medicamento em dose constante, é possível uma diminuição nas concentrações séricas de ácido valpróico. Além disso, durante a gravidez, a ligação do ácido valpróico com as proteínas do plasma sanguíneo pode mudar, o que pode levar a um aumento no conteúdo da fração livre (terapeuticamente ativa) do ácido valpróico no soro sanguíneo. Em comparação com a forma com revestimento entérico, a forma de libertação prolongada em doses equivalentes é caracterizada pelo seguinte: nenhum atraso na absorção após a administração; absorção prolongada; biodisponibilidade idêntica; concentração máxima mais baixa (diminuição da concentração máxima em aproximadamente 25%), mas com fase de platô mais estável de 4 a 14 horas após a administração; correlação mais linear entre a dose e a concentração plasmática do medicamento.
Indicações de uso
Em adultos. Para o tratamento de crises epilépticas generalizadas: crises clônicas, tônicas, tônico-clônicas, crises de ausência, miocônicas, atônicas; Síndrome de Lennox-Gastaut (em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos). Para o tratamento de crises epilépticas parciais: crises parciais com ou sem generalização secundária (em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos). Para o tratamento e prevenção de transtornos afetivos bipolares. Em crianças. Para o tratamento de crises epilépticas generalizadas: crises clônicas, tônicas, tônico-clônicas, crises de ausência, miocônicas, atônicas; Síndrome de Lennox-Gastaut (em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos). Para o tratamento de crises epilépticas parciais: crises parciais com ou sem generalização secundária (em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos).
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao valproato, sódio, ácido valpróico, valproato semissódico, valpromida ou qualquer um dos componentes do medicamento; hepatite aguda; hepatite Cronica; história de doença hepática grave (especialmente hepatite induzida por medicamentos) no paciente e seus parentes próximos; dano hepático grave com resultado fatal ao usar ácido valpróico em parentes próximos do paciente; disfunção grave do fígado ou pâncreas; porfiria hepática; combinação com mefloquina; combinação com erva de São João; crianças com menos de 6 anos de idade (risco de os comprimidos entrarem no trato respiratório quando ingeridos).
Efeito colateral
Doenças congênitas, hereditárias e genéticas. Risco teratogênico. Distúrbios do sangue e do sistema linfático. Frequentes: trombocitopenia; raros: pancitopenia, anemia, leucopenia, distúrbios da hematopoiese da medula óssea, incluindo aplasia isolada de glóbulos vermelhos; agranulocitose. Foram relatadas diminuição isolada dos níveis de fibrinogênio no sangue e aumento do tempo de protrombina, geralmente não acompanhados de manifestações clínicas, principalmente quando se utilizam altas doses (o ácido valpróico tem efeito inibitório na segunda fase da agregação plaquetária). Distúrbios do sistema nervoso. Pouco frequentes: ataxia; muito raro: demência combinada com atrofia cerebral, reversível dentro de algumas semanas ou meses após a descontinuação do medicamento. Vários casos de estupor e letargia, às vezes levando a coma/encefalopatia transitória. Podem ser isoladas ou combinadas com aumento da frequência de crises convulsivas (apesar do tratamento), que diminui com a descontinuação do medicamento ou redução de sua dose. Estes casos foram observados principalmente durante a terapêutica combinada (particularmente com fenobarbital ou topiramato) ou após um aumento acentuado na dose de ácido valpróico. Distúrbios extrapiramidais que podem ser irreversíveis, incluindo parkinsonismo reversível. Tremor postural leve transitório e/ou dependente da dose e sonolência. Hiperamonemia, combinada com sintomas neurológicos (neste caso, o paciente necessita de exames complementares). Distúrbios auditivos e labirínticos. Raro: surdez reversível ou irreversível. Violações do órgão de visão. Frequência desconhecida: diplopia, nistagmo, “moscas volantes” piscando diante dos olhos. Problemas gastrointestinais; frequentes: no início do tratamento, náuseas, vômitos, dores epigástricas, diarreia, que geralmente desaparecem após alguns dias com o uso continuado do medicamento; muito raro: pancreatite, por vezes fatal. Distúrbios renais e do trato urinário. Muito raro: enurese. Houve vários relatos isolados do desenvolvimento da síndrome de Fanconi reversível, cujo mecanismo de desenvolvimento ainda não está claro. Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos. Frequentes: alopecia transitória ou dose-dependente; muito raros: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupção cutânea. Distúrbios metabólicos e nutricionais. Frequentes: hiperamonemia isolada e moderada na ausência de alterações nas provas de função hepática e manifestações neurológicas, o que não requer suspensão do medicamento; muito raro: hiponatremia. Síndrome de secreção prejudicada do hormônio antidiurético. Distúrbios vasculares. Vasculite. Distúrbios gerais. Muito raro: ligeiro edema periférico. Aumento do peso corporal. Como a obesidade é um fator de risco para o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos, as pacientes devem ser monitoradas de perto quanto ao ganho de peso. Distúrbios do sistema imunológico. Angioedema, síndrome de erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (síndrome DRESS), reações alérgicas como urticária. Distúrbios do fígado e do trato biliar. Raro: lesão hepática. Distúrbios dos órgãos genitais e da mama. Frequência desconhecida: amenorreia e dismenorreia. Infertilidade masculina. Problemas mentais. Pouco frequentes: irritabilidade, hiperatividade, confusão, especialmente no início do tratamento; raros: alterações de comportamento, humor, depressão, sensação de cansaço, agressividade, psicose, agitação incomum, inquietação, disartria. Frequência desconhecida. Alucinações.
Interação
Efeito do ácido valpróico sobre outras drogas. Neurolépticos, inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), antidepressivos, benzodiazepínicos. O ácido valpróico pode potencializar o efeito de outros medicamentos psicotrópicos, como antipsicóticos, inibidores da MAO, antidepressivos e benzodiazepínicos; Portanto, quando utilizado simultaneamente ao medicamento, recomenda-se acompanhamento médico cuidadoso e, se necessário, ajuste de dose. Preparações de lítio. O ácido valpróico não afeta as concentrações séricas de lítio. Fenobarbital. O ácido valpróico aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital (ao reduzir o seu metabolismo hepático) e, portanto, o efeito sedativo deste último pode desenvolver-se, especialmente em crianças. Portanto, recomenda-se monitoramento médico cuidadoso do paciente durante os primeiros 15 dias de terapia combinada com redução imediata da dose de fenobarbital em caso de sedação e, se necessário, determinação das concentrações plasmáticas de fenobarbital. Primidon. O ácido valpróico aumenta as concentrações plasmáticas de primidona com aumento dos efeitos colaterais (como sedação); com o tratamento a longo prazo estes sintomas desaparecem. Recomenda-se monitorização clínica cuidadosa do paciente, especialmente no início da terapia combinada, com ajuste da dose de primidona, se necessário. Fenitoína. O ácido valpróico reduz as concentrações plasmáticas totais de fenitoína. Além disso, o ácido valpróico aumenta a concentração da fração livre da fenitoína com a possibilidade de desenvolver sintomas de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas e retarda o seu metabolismo hepático). Portanto, recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso do paciente e determinação das concentrações de fenitoína e sua fração livre no sangue. Carbamazepina. Foram relatadas manifestações clínicas de toxicidade da carbamazepina com o uso concomitante de ácido valpróico e carbamazepina, uma vez que o ácido valpróico pode potencializar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso desses pacientes, principalmente no início da terapia combinada, com ajuste, se necessário, da dose de carbamazepina. Lamotrigina. O ácido valpróico retarda o metabolismo da lamotrigina no fígado e aumenta a meia-vida da lamotrigina em quase 2 vezes. Esta interação pode resultar num aumento da toxicidade da lamotrigina, particularmente em reações cutâneas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica. Portanto, recomenda-se monitoramento clínico cuidadoso e, se necessário, ajuste (redução) da dose de lamotrigina. Zidovudina. O ácido valpróico pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, resultando em aumento da toxicidade da zidovudina. Felbamato. O ácido valpróico pode reduzir a depuração média do felbamato em 16%. Nimodipina (para administração oral e, por extrapolação, solução para administração parenteral). Aumento do efeito hipotensor da nimodipina devido ao aumento da sua concentração plasmática (inibição do metabolismo da nimodipina pelo ácido valpróico). O efeito de outras drogas no ácido valpróico. Os medicamentos antiepilépticos que podem induzir enzimas microssomais hepáticas (incluindo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reduzem as concentrações plasmáticas de ácido valpróico. No caso de terapia combinada, as doses de ácido valpróico devem ser ajustadas dependendo da resposta clínica e da concentração de ácido valpróico no sangue. Felbamato. Quando o felbamato e o ácido valpróico são combinados, a depuração do ácido valpróico é reduzida em 22-50% e as concentrações plasmáticas de ácido valpróico aumentam proporcionalmente. As concentrações plasmáticas de ácido valpróico devem ser monitorizadas. Mefloquina. A mefloquina acelera o metabolismo do ácido valpróico e é ela própria capaz de causar convulsões, portanto, com seu uso simultâneo, é possível o desenvolvimento de uma crise epiléptica. Preparações de erva de São João. Com o uso simultâneo de preparações de ácido valpróico e erva de São João, é possível uma diminuição na eficácia anticonvulsivante do ácido valpróico. Medicamentos que possuem uma ligação alta e forte com as proteínas do plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico). No caso do uso simultâneo de ácido valpróico e medicamentos que tenham alta e forte ligação com proteínas do plasma sanguíneo (ácido acetilsalicílico), é possível aumentar a concentração da fração livre do ácido valpróico. Anticoagulantes indiretos. Quando o ácido valpróico e anticoagulantes indiretos são usados ​​simultaneamente, é necessária uma monitorização cuidadosa do índice de protrombina. Pimetidina, eritromicina. As concentrações séricas de ácido valpróico podem aumentar com o uso simultâneo de cimetidina ou eritromicina (como resultado da desaceleração do seu metabolismo hepático). Carbapenêmicos (panipenem, meropenem, imipenem). Uma diminuição na concentração de ácido valpróico no sangue quando usado simultaneamente com carbapenêmicos, levando a uma diminuição de 60-100% na concentração de ácido valpróico no sangue dentro de dois dias de terapia conjunta, que às vezes foi combinada com a ocorrência de convulsões . O uso simultâneo de carbapenêmicos deve ser evitado em pacientes com dose selecionada de ácido valpróico devido à sua capacidade de reduzir rápida e intensamente a concentração de ácido valpróico no sangue. Se o tratamento com carbapenêmicos não puder ser evitado, deve-se realizar um monitoramento rigoroso das concentrações sanguíneas de ácido valpróico. Rifampicina. A rifampicina pode reduzir a concentração de ácido valpróico no sangue, o que leva à perda do efeito terapêutico do medicamento. Portanto, pode ser necessário aumentar a dose do medicamento durante o uso de rifampicina. Outras interações. Com topiramato. O uso concomitante de ácido valpróico e topiramato tem sido associado a encefalopatia e/ou hiperamonemia. Os pacientes que recebem esses dois medicamentos concomitantemente devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de sintomas de encefalopatia hiperamonêmica. Com medicamentos estrogênio-progestagênio. O ácido valpróico não tem a capacidade de induzir enzimas hepáticas e, como resultado, o ácido valpróico não reduz a eficácia dos medicamentos estrogênio-progestagênio em mulheres que usam métodos contraceptivos hormonais. Com etanol e outras drogas potencialmente hepatotóxicas. Quando utilizado simultaneamente com ácido valpróico, o efeito hepatotóxico do ácido valpróico pode ser aumentado. Com clonazepam. O uso simultâneo de clonazepam com ácido valpróico pode levar, em casos isolados, ao aumento da gravidade do estado de ausência. Com drogas mielotóxicas. Quando usado simultaneamente com ácido valpróico, aumenta o risco de supressão da hematopoiese da medula óssea.
Instruções de uso e dosagem
Este medicamento destina-se apenas a adultos e crianças com mais de 6 anos e peso superior a 17 kg. Esta forma farmacêutica não é recomendada para crianças menores de 6 anos (risco de o comprimido entrar no trato respiratório quando ingerido). O medicamento é uma forma de liberação lenta da substância ativa do grupo de medicamentos Depakine. A liberação lenta evita aumentos repentinos na concentração de ácido valpróico no sangue após a ingestão do medicamento e mantém uma concentração constante de ácido valpróico no sangue ao longo do dia por um longo período de tempo. Os comprimidos de liberação prolongada podem ser divididos para facilitar a administração individual da dose. Regime de dosagem para epilepsia. A dose diária é selecionada individualmente pelo médico assistente. Deve ser selecionada a dose mínima eficaz para prevenir o desenvolvimento de ataques epilépticos (especialmente durante a gravidez). A dose diária deve ser definida de acordo com a idade e o peso corporal. Recomenda-se um aumento gradual (gradual) da dose até que a dose mínima eficaz seja atingida. Nenhuma relação clara foi estabelecida entre dose diária, concentração plasmática e efeito terapêutico. Portanto, a dose ideal deve ser determinada principalmente pela resposta clínica. A determinação dos níveis plasmáticos de ácido valpróico pode servir como complemento ao monitoramento clínico se a epilepsia não estiver controlada ou se houver suspeita de efeitos colaterais. A faixa terapêutica de concentração sanguínea é geralmente de 40 a 100 mg/L (300 a 700 µmol/L). Para monoterapia, a dose inicial é geralmente de 5-10 mg de ácido valpróico por kg de peso corporal, que é então aumentada gradualmente a cada 4-7 dias a uma taxa de 5 mg de ácido valpróico por kg de peso corporal até a dose necessária para alcançar o controle da epilepsia. convulsões. Doses médias diárias (com uso prolongado): para crianças de 6 a 14 anos (peso corporal 20-30 kg) - 30 mg de ácido valpróico/kg de peso corporal (600-1200 mg); para adolescentes (peso corporal 40-60 kg) - 25 mg de ácido valpróico/kg de peso corporal (1000-1500 mg); para pacientes adultos e idosos (peso corporal igual ou superior a 60 kg) - uma média de 20 mg de ácido valpróico / kg de peso corporal (1200-2100 mg). Embora a dose diária seja determinada em função da idade e peso corporal do paciente; A ampla gama de sensibilidade individual ao valproato deve ser levada em consideração. Se a epilepsia não for controlada com essas doses, elas podem ser aumentadas sob monitoramento da condição do paciente e da concentração de ácido valpróico no sangue. Em alguns casos, o efeito terapêutico completo do ácido valpróico não aparece imediatamente, mas desenvolve-se dentro de 4-6 semanas. Portanto, não deve aumentar a dose diária acima da dose diária média recomendada antes desta data. A dose diária pode ser dividida em 1-2 doses, de preferência às refeições. A maioria dos pacientes que já estão tomando a forma farmacêutica de ação prolongada de Depakine podem ser mudados para a forma farmacêutica de ação prolongada deste medicamento imediatamente ou dentro de alguns dias, e os pacientes devem continuar a tomar a dose diária previamente selecionada. medicamentos antiepilépticos previamente tomados, a transferência para o uso do medicamento Depakine Chrono deve ser feita gradativamente, atingindo a dose ideal do medicamento em aproximadamente 2 semanas. Nesse caso, a dose do antiepiléptico previamente tomado, principalmente o fenobarbital, é imediatamente reduzida. Se um medicamento antiepiléptico previamente tomado for descontinuado, sua retirada deverá ser realizada gradualmente. Assim, como outros medicamentos antiepilépticos podem induzir reversivelmente as enzimas microssomais hepáticas, as concentrações de ácido valpróico no sangue devem ser monitoradas por 4-6 semanas após a ingestão. a última dose destes antiepilépticos e, se necessário (à medida que o efeito indutor do metabolismo destes medicamentos diminui), a dose diária de ácido valpróico deve ser reduzida. Caso seja necessário combinar o ácido valpróico com outros antiepilépticos, eles devem ser adicionados ao tratamento gradativamente. Regime posológico para episódios maníacos em transtornos bipolares. Adultos. A dose diária é selecionada individualmente pelo médico assistente. A dose diária inicial recomendada é de 750 mg. Além disso, em estudos clínicos, uma dose inicial de 20 mg de valproato de sódio por kg de peso corporal também demonstrou um perfil de segurança aceitável. As formulações de liberação lenta podem ser tomadas uma ou duas vezes ao dia. A dose deve ser aumentada o mais rápido possível até que seja atingida a dose terapêutica mínima que produza o efeito clínico desejado. A dose diária média está na faixa de 1.000-2.000 mg de valproato de sódio. Os pacientes que recebem uma dose diária superior a 45 mg/kg/dia devem estar sob rigorosa supervisão médica. A continuação do tratamento de episódios maníacos em perturbações bipolares deve ser realizada tomando uma dose mínima eficaz selecionada individualmente. Crianças e adolescentes. A eficácia e segurança do medicamento no tratamento de episódios maníacos no transtorno bipolar em pacientes menores de 18 anos não foram avaliadas. Uso da droga em pacientes de grupos especiais. Em pacientes com insuficiência renal e/ou hipoproteinemia, deve-se levar em consideração a possibilidade de aumentar a concentração da fração livre (terapeuticamente ativa) do ácido valpróico no soro sanguíneo e, se necessário, reduzir a dose do ácido valpróico, com foco em a seleção da dose, principalmente no quadro clínico, e não no conteúdo total ácido valpróico no soro sanguíneo (fração livre e fração ligada às proteínas plasmáticas) para evitar possíveis erros na seleção da dose.
Overdose
As manifestações clínicas de sobredosagem maciça aguda geralmente ocorrem na forma de coma com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, depressão respiratória e acidose metabólica. Foram descritos casos de hipertensão intracraniana associada a edema cerebral. Com uma overdose massiva, a morte é possível, mas geralmente o prognóstico para uma overdose é favorável. Os sintomas de sobredosagem podem variar e foram notificadas convulsões com concentrações plasmáticas muito elevadas de ácido valpróico. O atendimento de emergência em caso de sobredosagem em ambiente hospitalar deve ser o seguinte: lavagem gástrica, que tem efeito dentro de 10-12 horas após a ingestão do medicamento, monitoramento do estado dos sistemas cardiovascular e respiratório e manutenção da diurese eficaz. A naloxona tem sido usada com sucesso em alguns casos. Em casos muito graves de sobredosagem maciça, a hemodiálise e a hemoperfusão têm sido eficazes.
Instruções Especiais
Com cuidado. Com histórico de doenças do fígado e do pâncreas. Durante a gravidez. Para enzimopatias congênitas. Quando a hematopoiese da medula óssea é suprimida (leucopenia, trombocitopenia, anemia). Em caso de insuficiência renal (é necessário ajuste de dose). Com hipoproteinemia. Em pacientes que recebem múltiplos anticonvulsivantes devido a um risco aumentado de danos hepáticos. Ao tomar medicamentos que provocam convulsões ou diminuem o limiar convulsivo, como antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, derivados de fenotiazina, derivados de buterofenona, cloroquina, bupropiona, tramadol (risco de provocar convulsões). Ao tomar antipsicóticos, inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), antidepressivos, benzodiazepínicos simultaneamente (possibilidade de potencializar seus efeitos). Ao tomar fenobarbital, primidona, fenitoína, lamotrigina, zidovudina, felbamato, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes indiretos, cimetidina, eritromicina, carbapenêmicos, rifampicina, nimodipina simultaneamente (devido a interações farmacocinéticas ao nível do metabolismo ou ligação às proteínas plasmáticas, concentrações plasmáticas ou esses medicamentos e/ou ácido valpróico, para mais detalhes consulte a seção “Interação com outros medicamentos”). Com o uso simultâneo de carbamazepina, existe o risco de potencialização dos efeitos tóxicos da carbamazepina e diminuição das concentrações plasmáticas de ácido valpróico). Com uso simultâneo de topiramato (risco de desenvolver encefalopatia). Período de gravidez e lactação. Gravidez. Risco associado ao desenvolvimento de crises epilépticas durante a gravidez. Durante a gravidez, o desenvolvimento de crises epilépticas tônico-clônicas generalizadas, estado de mal epiléptico com desenvolvimento de hipóxia pode representar um risco particular tanto para a mãe quanto para o feto devido à possibilidade de morte. Risco associado ao uso do medicamento durante a gravidez. Estudos experimentais de toxicidade reprodutiva realizados em camundongos, ratos e coelhos demonstraram que o ácido valpróico é teratogênico. Os dados clínicos disponíveis confirmam que crianças nascidas de mães com epilepsia que receberam ácido valpróico têm uma incidência aumentada de distúrbios do desenvolvimento intrauterino de gravidade variável (malformações do tubo neural; deformidades craniofaciais; malformações dos membros, sistema cardiovascular; e também malformações múltiplas do desenvolvimento intrauterino, afetando diferentes sistemas orgânicos) em comparação com a frequência da sua ocorrência quando mulheres grávidas tomam outros medicamentos antiepilépticos. Os dados disponíveis sugerem uma associação entre a exposição pré-natal ao ácido valpróico e o risco de atrasos no desenvolvimento (especialmente no desenvolvimento da linguagem) em crianças nascidas de mães com epilepsia que tomaram ácido valpróico. O atraso no desenvolvimento é frequentemente combinado com defeitos de desenvolvimento e dismorfismo. Porém, nos casos de atraso no desenvolvimento dessas crianças, é difícil estabelecer com precisão uma relação de causa e efeito com o ácido valpróico devido à possibilidade de influência simultânea de outros fatores, como baixo nível de inteligência da mãe ou de ambos os pais; fatores genéticos, sociais, fatores ambientais; eficácia insuficiente do tratamento destinado a prevenir crises epilépticas na mãe durante a gravidez. O desenvolvimento de vários transtornos autistas também foi relatado em crianças expostas ao ácido valpróico no útero. Tanto a monoterapia com ácido valpróico quanto a terapia combinada contendo ácido valpróico estão associadas a resultados adversos na gravidez, mas a terapia antiepiléptica combinada contendo ácido valpróico está associada a um risco maior de resultados adversos na gravidez em comparação com a monoterapia com ácido valpróico. Em conexão com o acima exposto, o medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil, a menos que seja absolutamente necessário. Seu uso é possível, por exemplo, em situações em que outras drogas antiepilépticas são ineficazes ou o paciente não as tolera. A questão da necessidade do uso do medicamento ou da possibilidade de recusa do uso deve ser decidida antes de iniciar o uso do medicamento ou revisada se a mulher que recebe o medicamento estiver planejando engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com o medicamento. Mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do uso de ácido valpróico durante a gravidez. Se uma mulher está planejando uma gravidez ou foi diagnosticada com gravidez, a necessidade de tratamento com ácido valpróico deve ser reavaliada dependendo das indicações. Se for indicada doença bipolar, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com ácido valpróico. Quando a epilepsia é indicada, a questão da continuação do tratamento com ácido valpróico ou da sua descontinuação é decidida após reavaliação da relação benefício-risco. Se, após reavaliar a relação benefício e risco, o tratamento com o medicamento ainda precisar ser continuado durante a gravidez, recomenda-se utilizá-lo na dose diária mínima eficaz, dividida em diversas doses. Deve-se observar que durante a gravidez é preferível o uso de formas farmacêuticas de liberação lenta do medicamento. Um mês antes da concepção e durante 2 meses depois, deve-se adicionar ácido fólico (na dose de 5 mg por dia) ao tratamento antiepiléptico, pois isso pode minimizar o risco de defeitos do tubo neural. Deve ser realizado monitoramento pré-natal especial constante para identificar possíveis defeitos na formação do tubo neural ou outras malformações do feto. Risco para recém-nascidos. O desenvolvimento de casos isolados de síndrome hemorrágica foi relatado em recém-nascidos cujas mães tomaram ácido valpróico durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está associada à hipofibrinogenemia e pode ser devida à diminuição do conteúdo dos fatores de coagulação sanguínea. Afibrinogenemia fatal também foi relatada. Esta síndrome hemorrágica deve ser diferenciada da deficiência de vitamina K causada pelo fenobarbital e outros indutores de enzimas hepáticas microssomais. Portanto, em recém-nascidos de mães que recebem ácido valpróico, é necessário determinar o número de plaquetas no sangue, a concentração plasmática de fibrinogênio, os fatores de coagulação sanguínea e o coagulograma. Foram relatados casos de hipoglicemia em recém-nascidos cujas mães tomaram ácido valpróico durante o terceiro trimestre de gravidez. Período de amamentação. A excreção de ácido valpróico no leite materno é baixa, sua concentração no leite é de 1 a 10% de sua concentração no soro. Com base nos dados da literatura e na experiência clínica limitada, as mães podem planejar a amamentação quando usam o medicamento isoladamente, mas o perfil de efeitos colaterais do medicamento, especialmente os distúrbios hematológicos que causa, deve ser levado em consideração. Danos hepáticos graves. Fatores predisponentes. A experiência clínica mostra que os pacientes de risco incluem pacientes que recebem múltiplos medicamentos antiepilépticos ao mesmo tempo, crianças menores de três anos de idade com convulsões graves, especialmente na presença de danos cerebrais, retardo mental e/ou doenças metabólicas congênitas ou degenerativas. Após os três anos de idade, o risco de lesão hepática diminui significativamente e diminui progressivamente à medida que o paciente envelhece. Na maioria dos casos, ocorreram lesões hepáticas durante os primeiros 6 meses de tratamento. Sintomas suspeitos de lesão hepática. Para o diagnóstico precoce de lesão hepática, a observação clínica dos pacientes é obrigatória. Em particular, deve-se prestar atenção ao aparecimento dos seguintes sintomas que podem preceder o aparecimento da icterícia, especialmente em pacientes de risco: sintomas inespecíficos, especialmente de início súbito, como astenia, anorexia, letargia, sonolência, que às vezes são acompanhados por vômitos repetidos e dor abdominal; retomada das convulsões em pacientes com epilepsia. Os pacientes ou seus familiares (quando fizerem uso do medicamento em crianças) devem ser alertados que devem comunicar imediatamente ao seu médico a ocorrência de qualquer sintoma. Se ocorrerem, os pacientes devem ser submetidos imediatamente a exame clínico e testes laboratoriais de função hepática. Identificação. Testes de função hepática devem ser realizados antes do início do tratamento e depois periodicamente durante os primeiros 6 meses de tratamento. Entre os estudos convencionais, os mais informativos são os estudos que refletem o estado da função de síntese de proteínas do fígado, especialmente o índice de protrombina. A confirmação de desvios da norma do índice de protrombina, especialmente em combinação com desvios da norma de outros parâmetros laboratoriais (diminuição significativa no conteúdo de fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea, aumento na concentração de bilirrubina e aumento na atividade de transaminase) requer a descontinuação do medicamento. Por precaução, se os pacientes estiverem recebendo salicilatos concomitantemente, seu uso também deve ser descontinuado, uma vez que são metabolizados pela mesma via metabólica do ácido valpróico. Pancreatite. As crianças correm maior risco de desenvolver pancreatite e o risco diminui à medida que a criança envelhece. Convulsões graves, distúrbios neurológicos ou terapia anticonvulsivante podem ser fatores de risco para o desenvolvimento de pancreatite. A insuficiência hepática combinada com pancreatite aumenta o risco de morte. Pacientes que apresentam dor abdominal intensa, náusea, vômito e/ou anorexia devem ser avaliados imediatamente