O caracol, mostrado esquematicamente na figura abaixo, tem comprimento a 35 mm para a maioria das pessoas e faz dois cachos e meio. Na escala média (cóclea escalena) está o órgão de Corti, principal órgão de percepção sonora, responsável pela transformação das vibrações da perilinfa em sinal nervoso. O órgão de Corti é uma estrutura complexa composta por células ciliadas externas e internas, bem como células de suporte.

Células ciliadas internas formam sinapses com fibras aferentes do nervo auditivo e células ciliadas externas com fibras eferentes. O órgão de Corti tem formato alongado e percorre todo o canal da cóclea. Devido às peculiaridades da composição iônica, a endolinfa apresenta carga positiva em relação à perilinfa. Como a composição eletrolítica também é diferente no espaço entre as células ciliadas internas e externas (o túnel de Corti), outro espaço funcional é criado nele.

No topo células ciliadas internas e externas Existem estereocílios que se elevam acima da membrana tegumentar. As vibrações da membrana principal fazem com que os estereocílios se desloquem primeiro para um lado e depois para o outro, como resultado da mudança na frequência de geração de impulso pelas células ciliadas.

Confidencial informações das células ciliadas depois segue na direção medial, ao longo da placa espiral óssea até o centro nervoso da cóclea, o núcleo da cóclea do ouvido médio. Sensível primário neurônios aferentes O nervo auditivo é representado por células ganglionares espirais dos tipos 1 e 2.

Função do órgão de Corti pode ser interrompido por muitos processos patológicos. Existe linha inteira malformações congênitas e disfunções do órgão de Corti. A figura abaixo mostra variantes de deformações congênitas da cápsula auditiva, que se combinam com disgenesia do labirinto membranoso e disfunção do órgão de Corti. A maioria dessas malformações pode ser visualizada na tomografia computadorizada de corte fino.

No entanto, na maioria dos casos doenças congênitas audição A tomografia dos ossos temporais não revela anormalidades, portanto últimos anos A ênfase principal no diagnóstico está nos testes genéticos. A principal classificação da surdez congênita hoje é o sistema dfna/dfnb/dfnx e mito.

Nisso sistema dfn denota hereditário não sindrômico; A - com tipo de herança autossômica dominante, B - com tipo de herança autossômica recessiva, tipo de herança ligada ao X-X, mito - tipo de herança mitocondrial. A forma mais comum de perda auditiva neurossensorial não sindrômica é um distúrbio na estrutura dos genes das conexinas, que codificam a síntese de proteínas envolvidas na formação de junções comunicantes. Foi demonstrado que a sua presença é necessária para manter o equilíbrio sódio-potássio e funcionamento normal células neuroepiteliais.

Além disso há uma série de formas de perda auditiva neurossensorial associada a outras síndromes e doenças congênitas. Por exemplo, um aqueduto vestibular aumentado e um saco endolinfático aumentado podem estar associados à síndrome de Pendred ( bócio nodular, hipotireoidismo, perda auditiva neurossensorial congênita bilateral). Muitas síndromes craniofaciais congênitas são fáceis de diagnosticar imediatamente após o nascimento: síndrome de Apert (acrocefalosindactilia), síndrome de Crouzon (craniossinostose, orelhas de implantação baixa, hipoplasia da mandíbula, muitas vezes combinada com coarctação da aorta e persistência do canal botelo), síndrome de Wardenburg (anormal pigmentação da íris, cabelos brancos na cabeça ou em todo o corpo, hipertelorismo).

Todas as crianças com perda auditiva neurossensorial congênitaé necessário examinar a função da glândula tireoide e dos rins, e também excluir a síndrome de Usher (degeneração pigmentar da retina), para a qual o paciente deve ser encaminhado a um oftalmologista para exame da retina e, possivelmente, um eletrorretinograma. Para excluir a síndrome auditiva cardíaca, em que uma mutação nos genes responsáveis ​​pela síntese dos canais de sódio causa perda auditiva neurossensorial e prolongamento do intervalo QT, é realizado um eletrocardiograma. Ainda não está claro exatamente como essas malformações congênitas e defeitos genéticos perturbam a função das células ciliadas no nível celular. No momento, a restauração a nível celular é impossível.

Mais frequentemente diagnóstico os recém-nascidos são diagnosticados após falharem na triagem auditiva inicial. Em crianças mais velhas, você pode esperar até 12 meses. Se a essa altura a criança não disser “mãe” ou “pai”, a falta de diagnóstico e prognóstico começa a pesar sobre os pais. A triagem da função auditiva pode incluir emissões otoacústicas, que avaliam a função coclear, ou potenciais evocados auditivos do tronco encefálico, que avaliam tanto periféricos quanto sistema central percepção auditiva.

Porque estes potenciais são precoces, devem ocorrer alguns milissegundos após a apresentação do estímulo. Na maioria dos casos, a criança é então encaminhada para avaliação por um fonoaudiólogo, que deve incluir histórico gestacional e familiar, exame físico, exames audiométricos adequados à idade, dados genéticos, radiológicos e métodos laboratoriais pesquisar. É importante não tomar nenhuma decisão sobre diagnóstico ou tratamento imediatamente na primeira consulta. Mesmo se você suspeitar formas graves A deficiência auditiva pode ser muito difícil para os pais aceitarem o fato de que isso pode acontecer com seus filhos.

A fim de pais Se você percebeu o problema, pode tentar prescrever o uso de aparelho auditivo por um curto período de tempo e depois repetir os estudos audiométricos. O médico deve exercer empatia e garantir que todas as investigações sejam realizadas sem falhas ao recomendar uma intervenção importante (por exemplo, implante coclear).

você perda auditiva adquirida em adultos ocorre com bastante frequência. A forma mais comum de perda auditiva é a presbiacusia, que se caracteriza por uma diminuição gradual na percepção das altas frequências à medida que o corpo envelhece (curva descendente no audiograma). O mecanismo de desenvolvimento e os métodos de prevenção desta condição são desconhecidos. Já se sabe há algum tempo que a perda auditiva do tipo neurossensorial pode ser causada pela exposição a sons altos ou pelo uso de drogas ototóxicas.

No otosclerose A perda auditiva é condutiva ou mista. Na perda auditiva autoimune, ou doença autoimune do ouvido interno, a perda auditiva irreversível ocorre, não gradualmente, mas em “saltos” sucessivos. Na maioria das vezes, a doença é bilateral, mas em alguns casos, a audição pode diminuir primeiro em um ouvido e depois, geralmente após 6 a 12 meses, no outro. As características temporais da perda auditiva são extremamente importantes para o diagnóstico. Como acontece com qualquer doença reumatológica, o paciente é orientado a realizar uma série de exames laboratoriais que podem confirmar ou refutar o diagnóstico de doença autoimune do ouvido interno.

Para descobrir a verdadeira causa da perda auditiva em adultos muitas vezes é impossível. Um audiograma mostra apenas a natureza da perda auditiva, mas não a sua causa. As emissões otoacústicas, que refletem a função das células ciliadas externas, geralmente estão ausentes. A tomografia computadorizada dos ossos temporais geralmente não revela quaisquer alterações. Na ressonância magnética do cérebro com contraste, antes de tudo, é preciso prestar atenção ao estado do interior canal do ouvido. Mas este método de pesquisa muitas vezes não detecta quaisquer alterações. Na maioria das vezes, o paciente fica com o diagnóstico de perda auditiva neurossensorial, cuja causa nunca é clara. Os pacientes geralmente sentem alívio se um exame detalhado permitir descartar uma neoplasia retrococlear como causa da perda auditiva.

Um dos mais difíceis para formas de perda auditiva do pacienteé a “surdez súbita” ou perda auditiva neurossensorial idiopática aguda, na qual dentro de algumas horas ou minutos há uma diminuição acentuada da audição em um ouvido (diminuição auditiva de 30 dB ou mais em comparação com ouvido saudável; em três ou mais frequências adjacentes por um período não superior a três dias). A verdadeira etiologia é desconhecida. Acredita-se que o processo patológico esteja localizado na cóclea. Como esta condição não causa a morte, o exame histopatológico não é possível.

Principal método de tratamentoé a prescrição de corticosteróides orais (os corticosteróides também podem ser injetados na cavidade timpânica). Se a terapia for prescrita precocemente e em dosagens suficientemente grandes, há uma chance de restauração auditiva. A prescrição de medicamentos antivirais é inútil.

O grupo de invenções pertence à medicina e pode ser utilizado em otorrinolaringologia para o tratamento de deficiências auditivas neurossensoriais (perda auditiva e surdez) em diversos estágios. Para tanto, foram propostas opções de tratamento que incluem um componente que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog. Na primeira versão do produto, a vitronectina é utilizada como tal componente. Além disso, contém adicionalmente pelo menos um agente antitumoral. Na segunda versão do agente, uma mistura de vitronectina e pelo menos um glicocorticóide é utilizada como tal componente. Ao contrário do primeiro agente, também contém adicionalmente pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam. O resultado técnico é garantir a regeneração das células ciliadas danificadas da orelha interna, incluindo sua proliferação, sem risco de câncer no organismo, em especial o retinoblastoma, além de ampliar as formas de utilização do medicamento para o tratamento da audição neurossensorial perda. 2 n. e 5 salário voar, 6 il., 2 av.

O conjunto de invenções refere-se à bioquímica, nomeadamente à área do controlo da expressão genética, e pode ser utilizado em otorrinolaringologia como fármacos para o tratamento da perda auditiva neurossensorial (surdez e perda auditiva de vários estágios).

Para o tratamento da perda auditiva neurossensorial, sabe-se o uso dos complexos neurotrópicos milgamma e milgamma compositum, contendo uma combinação de vitaminas neurotrópicas B1, B6 e B12 de ação sinérgica (“Farmacoterapia eficaz. Pneumologia e otorrinolaringologia”, 2011, nº 4, pp. 2-6).

A melhora da audição durante o tratamento com essas drogas é explicada pela estimulação do mecanismo natural de restauração do tecido nervoso, em particular do gânglio espiral, mas essas drogas não proporcionam a restauração das células ciliadas da cóclea.

Conhecido por usar linha de fator neurotrófico células da glia(GDNF) como parte de uma composição farmacêutica para prevenção de doenças do ouvido interno e/ou tratamento de células ciliadas e células ganglionares espirais. Este produto proteico GDNF pode ser administrado em ouvido interno através de cirurgia ou através de um implante coclear. Além disso, este produto também pode ser gotas para os ouvidos, óleo para esfregar ou medicamentos orais, como comprimidos ou suspensão (IL 121790 A, A61K 38/18, 14/08/2002).

A essência da invenção descrita é que as células ciliadas do ouvido interno e os neurônios auditivos na presença de GDNF são capazes de resistir aos efeitos de substâncias ototóxicas como cisplatina e neomicina, mas ainda não se sabe se a restauração e proliferação de cabelos danificados células também é possível em sua presença. Além disso, os experimentos descritos na patente foram realizados diretamente com células extraídas de animais experimentais mortos e, portanto, não há evidências materiais de que este medicamento na forma de medicamento para uso interno ou externo possa ser eficaz.

Existe um método conhecido de tratamento da perda auditiva neurossensorial com glicocorticosteroides no contexto terapia vascular, em que no caso ocorrência repentina para distúrbios neurossensoriais, os glicocorticosteróides, por exemplo, prednisolona, ​​​​são prescritos em um curso abreviado de 6 a 8 dias, começando com uma dose de ataque com redução gradual (RU 2188642 C1, A61K 31/573, 10/09/2002).

O regime de tratamento descrito pode ser considerado uma terapia patogenética, que tem forte efeito antiinflamatório, mas não é capaz de eliminar as causas da doença nem de restaurar as células ciliadas danificadas. O efeito insignificante da restauração real das células ciliadas, e não do alívio do sintoma da perda auditiva, só pode ser observado com intervenção cirúrgica e introdução de glicocorticosteroides diretamente no ouvido interno ou pelo menos no ouvido médio.

É conhecido o uso de vinpocetina (Cavinton), pentoxifilina, Cerebrolisina, piracetam (nootropil) para o tratamento complexo da perda auditiva neurossensorial (http://otolaryngologist.ru/530, 29/05/2014).

No entanto, o efeito positivo do tratamento com esses medicamentos é melhorar o suprimento de sangue ao ouvido interno, enquanto apenas os sintomas da doença são eliminados.

Existe um método conhecido para geração de células ciliadas diferenciadas do ouvido interno, que inclui a inativação ou redução da expressão do gene Rb suficiente para o crescimento destas células. Para este efeito, foi proposta a utilização de moléculas de ligação a Rb, tais como oligonucleótidos antisense, mi-RNAs de RNAi (vírus de RNA de cadeia dupla), anticorpos intracelulares, adenovírus E1A ou antígeno T SV40. Além disso, para este fim, foi proposta a utilização de ativadores de quinases dependentes de ciclina que fosforilam a proteína pRb, ou inibidores de inibidores de quinases dependentes de ciclina, por exemplo, histona acetiltransferase (HAT). A molécula de miRNA pode ser baseada em um modelo de plasmídeo (US 2006024278 A1, A61K 48/00, 02/02/2006).

Este método envolve a inativação direta da proteína do retinoblastoma utilizando compostos de difícil acesso. Alguns deles podem trazer para o corpo Dano irreparável. Por exemplo, sabe-se que a proteína E1A do adenovírus estimula a apoptose. Juntamente com a inativação da proteína retinoblastoma, que previne o aparecimento do câncer, existe uma grande probabilidade de que a apoptose acelerada nessas condições possa levar ao rápido crescimento de um tumor maligno da retina - o retinoblastoma, a tal ponto que tomar qualquer medicamentos antitumorais pode acabar sendo inútil. O uso da histona acetiltransferase (HAT), que está envolvida na ativação da transcrição do DNA, pode levar à superexpressão de certos genes.

O análogo mais próximo é um medicamento para o tratamento da perda auditiva neurossensorial, que é a proteína Shh misturada com o inibidor de Shh ciclopamina. Esta ferramenta usado no método de inativação de Rb1 descrito em / Na Lu, Yan Chen "Sonic hedgehog inicia a regeneração de células ciliadas cocleares através da regulação negativa da proteína retinoblastoma", Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 430, Edição 2, 11 de janeiro de 2013: coluna 1, parágrafo 3 na página 701/, através de sua introdução em uma colônia de células ciliadas. O experimento incluiu as seguintes etapas. Primeiramente, sob anestesia, o neuroepitélio da cóclea do rato foi aberto no 2º dia pós-natal, a estria vascular, o neuroepitélio e parte da fibra nervosa foram transferidos para uma placa com meio nutriente e neomicina foi adicionada por 24 horas para matar o células ciliadas. Em seguida, durante os 5 dias seguintes, foi adicionada alternadamente uma substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog - proteína Shh (5 nmol, fabricada pela R&D Systems) e ciclopamina (2,5 μmol, fabricada pela Sigma-Aldrich). Para determinar o grau de proliferação, adicionou-se bromodesoxiuridina (BrdU) ao meio até uma concentração final de 10 μg/ml. A experiência mostrou que este método provoca proliferação de células ciliadas.

De acordo com a experiência, pode-se presumir que o tratamento com proteína Shh (5 nmol, fabricada pela R&D Systems) e ciclopamina (2,5 µmol, fabricada pela Sigma-Aldrich) só é possível cirurgicamente, uma vez que o efeito não foi demonstrado deste medicamento nas células ciliadas, por exemplo, quando tomado por via oral. Além disso, a inativação do Rb1 no protótipo é realizada pela adição da proteína Shh da R&D Systems, de difícil obtenção. O uso de ciclopamina pode causar violações graves. Este composto perturba o desenvolvimento embrionário do feto e leva à ciclopia. Além disso, pode inibir o crescimento do carcinoma basocelular na pele e do medulablastoma no cérebro. Ausência de este momento a capacidade de eliminar essas deficiências não permite o uso do protótipo do medicamento para o tratamento da perda auditiva neurossensorial.

Assim, após analisar o nível de tecnologia conhecido, podemos concluir que, apesar da relevância do problema da perda auditiva neurossensorial associada ao dano ou morte das células ciliadas, atualmente não existe um tratamento eficaz para esta doença.

O objetivo do grupo de invenções proposto é desenvolver medicamentos para o tratamento da perda auditiva neurossensorial que não contenham o perigoso composto ciclopamina e consistam em componentes mais acessíveis do que aqueles incluídos nos medicamentos que inativam diretamente o Rb (não através da ativação do Sonic via de sinalização celular hedgehog).

O resultado técnico do conjunto de invenções proposto é garantir a regeneração das células ciliadas danificadas do ouvido interno, incluindo sua proliferação, sem risco de câncer no organismo, em especial retinoblastoma, além de ampliar as formas de utilização do medicamento para o tratamento da perda auditiva neurossensorial.

Para obter um resultado técnico, é proposto um remédio para o tratamento da perda auditiva neurossensorial, incluindo uma substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog, e contém adicionalmente pelo menos um agente antitumoral, e a substância que ativa a sinalização celular Sonic hedgehog via é a vitronectina.

O agente acima pode conter adicionalmente pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam.

Para obter um resultado técnico, também é proposto um remédio para o tratamento da perda auditiva neurossensorial, incluindo uma substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog, e contém adicionalmente pelo menos um agente antitumoral, pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam, e a substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog é uma mistura de vitronectina e pelo menos um glicocorticóide.

O agente acima pode conter ainda ácido palmítico.

O agente acima pode conter ainda laminina.

A maioria dos problemas auditivos ocorre devido a danos nas estruturas do ouvido interno. Assim, a perda auditiva neurossensorial é responsável por 90% de todos os casos de perda auditiva e surdez.

As causas típicas incluem exposição excessiva ao ruído, toxicidade de medicamentos, reações alérgicas, processo natural de envelhecimento do corpo e traumatismo cranioencefálico. Ocorrem danos às finas células ciliadas que desempenham a função de converter energia mecânica em energia elétrica e transmitir sinais ao nervo auditivo. Até agora, acreditava-se que na maioria dos casos tais distúrbios eram irreversíveis devido à falta de função reparadora nas células ciliadas dos mamíferos, e a única forma de compensar a surdez neurossensorial era o uso de aparelhos auditivos.

A deficiência auditiva neurossensorial ocorre devido à perda de sensibilidade do órgão espiral da cóclea do ouvido interno ou a distúrbios no funcionamento dos nervos auditivos. Tais distúrbios podem levar à perda auditiva de todos os graus - de leve a grave e até surdez completa.

A maioria dos casos de perda auditiva neurossensorial em pessoas é causada por anormalidades nas células ciliadas do órgão de Corti da cóclea. Às vezes ocorre perda auditiva neurossensorial, causada por distúrbios no VIII nervo craniano (vestíbulo-coclear) ou nas partes do cérebro responsáveis ​​pela audição. Extremamente em casos raros Esse tipo de perda auditiva afeta apenas os centros auditivos do cérebro (perda auditiva central), caso em que o paciente ouve sons em volume normal, mas sua qualidade é tão ruim que ele não consegue compreender a fala.

As anomalias das células ciliadas podem ser congênitas ou adquiridas durante a vida pelo indivíduo. Eles podem representar tanto anomalias genéticas quanto lesões causadas por ruídos intensos e danos causados ​​por doenças infecciosas.

É sabido que embora a perda auditiva neurossensorial seja uma doença incurável em mamíferos, as células do ouvido interno em peixes, aves e répteis têm a capacidade de se curarem. Isso sugeria a presença em mamíferos de um determinado gene, que é um interruptor molecular que bloqueia a restauração dessas células e, por isso, desempenha simultaneamente alguma outra função necessária ao funcionamento normal do organismo.

Cientistas da Universidade de Massachusetts descobriram um gene responsável por esta função. Foi dado o nome de Rbl (Charles Q. Choi "Hope for Fixing Gene Defects", SCIENTIFIC AMERICAN, Volume 293, Número 6, dezembro de 2005, página 65). O gene Rb1 expressa a proteína retinoblastoma (pRb), que previne crescimento excessivo células por inibição ciclo de célula até que as células estejam prontas para se dividir. Quando a célula está pronta para se dividir, o pRb torna-se fosforilado, torna-se inativo e permite que o ciclo celular progrida.

Com base no exposto, podemos concluir que a inativação oportuna do gene Rb1 pode garantir a restauração das células ciliadas da cóclea.

A proteína do retinoblastoma no corpo é fosforilada por certas quinases dependentes de ciclina e, portanto, torna-se inativa. A supressão de Rb é possível devido à ativação da via de sinalização Sonic hedgehog (Shh), durante a qual a própria proteína do retinoblastoma é fosforilada e a transcrição do gene correspondente é reduzida (Na Lu, Yan Chen "Sonic hedgehog inicia células ciliadas cocleares regeneração através da regulação negativa da proteína retinoblastoma", Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 430, Issue 2, 11 de janeiro de 2013: 6-7 linhas do resumo na página 700; coluna 1, parágrafo 2 na página 701).

Nos mamíferos, o gene Shh faz parte da família de genes Hedgehogs (Hh) - Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) e Desert hedgehog (Dhh). As glicoproteínas secretadas Hedgehogs atuam através das proteínas transmembrana Patched 1 (Ptc1) e Smoothened (Smo) para ativar a via de sinalização intracelular.

Pesquisadores do centro de pesquisa em neurobiologia da Espanha - Instituto de Neurobiologia. Santiago Ramon y Cajal (Instituto de Neurobiologia Ramon y Cajal) foi o primeiro a descobrir uma relação entre a atividade da via de sinalização Shh e a vitronectina.

No artigo / Martinez-Morales JR, Barbas JA, Marti E, Bovolenta P, Edgar D, Rodriguez-Tebar A. “A vitronectina é expressa na região ventral do tubo neural e promove a diferenciação dos neurônios motores.” Desenvolvimento. Dezembro de 1997; 124(24): páginas 5139-5147/ descreveram a capacidade da vitronectina em estimular a diferenciação de neurônios motores in vitro e em condições naturais, concluiu-se que a vitronectina pode atuar como um efetor a jusante em estágio de sinal induzido por Shh, ou como um fator sinenergético que aumenta a diferenciação de neurônios motores induzida por Shh.

No artigo / Pons S, Marti E. “Sonic hedgehog sinergiza com a proteína da matriz extracelular vitronectina para induzir a diferenciação do neurônio motor espinhal.” Desenvolvimento. Janeiro de 2000; 127(2): páginas 333-342/ foi demonstrado que a diferenciação dos neurônios motores é aumentada pela ação sinérgica de N-Shh e vitronectina e que a vitronectina pode ser necessária para a entrega do morfogênio N-Shh às células alvo de diferenciação neurônios motores.

No artigo / Pons S, Trejo JL, Martinez-Morales JR, Marti E. “A vitronectina regula a atividade do Sonic hedgehog durante o desenvolvimento do cerebelo através da fosforilação de CREB.” Desenvolvimento. Maio de 2001; 128(9): páginas 1481-1492/ apresentaram os resultados de um estudo do processo de desenvolvimento cerebelar através da fosforilação do fator de transcrição CREB. Ao mesmo tempo, como em estudos de diferenciação de neurônios motores, foi identificada uma interação entre Shh e componentes da matriz extracelular - glicoproteínas (principalmente vitronectina), que regulam os estágios subsequentes do desenvolvimento das células granulares - pequenos neurônios encontrados no granular camada do cerebelo. Assim, verificou-se que a diferenciação das células granulares é regulada pela fosforilação de CREB induzida pela vitronectina, cujo evento crítico termina com a proliferação destas células mediada por Shh e permite implementar o programa de diferenciação de células neste tipo .

Cientistas do departamento biologia Celular da Vanderbilt University (EUA) durante estudos de indução de neurônios motores alterando a atividade da via de sinalização Shh também revelou um aumento na atividade de Shh sob a influência da vitronectina, facilitando o transporte de Shh para células-alvo (artigo Litingtung Y, Chiang S. “Controle da atividade Shh e sinalização no tubo neural." Dinâmica do desenvolvimento. Outubro de 2000; 219 (2): páginas 143-154).

Quanto ao mecanismo de ativação da via de sinalização Shh, sabe-se que ele pode ser desencadeado pelo aumento da concentração nuclear de Gli (Gli2 e Gli3). As glicoproteínas Hh secretadas (Shh, Ihh e Dhh) atuam através das proteínas transmembrana Patched 1 (Ptc1) e Smoothened (Smo) para ativar uma intrincada via de sinalização intracelular. Hh liga-se à proteína Ptcl de 12 domínios transmembranares, que determina a repressão básica que Ptcl exerce na proteína Smo de 7 domínios transmembranares, que é um homólogo de receptores acoplados à proteína G. Dentro da célula, um complexo multimolecular, incluindo Costal2 (Cos2), Fused (Fu) e supressor de Fused (Su (Fu)), responde à ativação de Smo de forma a modificar a atividade das proteínas Gli (Stecca B, Ruiz i Altaba A. “O potencial terapêutico dos moduladores da via de sinalização Hedgehog-Gli.” J Biol. 6 de novembro de 2002; 1 (2): páginas 9).

Assim, pode-se supor que a vitronectina ativa a via de sinalização Shh devido ao fato de que em sua presença aumenta o número de fatores de transcrição Gli.

Durante o processo de fibronólise, a vitronectina é capaz de regular a ativação do plasminogênio. Possui dois locais de ligação para o inibidor-1 do ativador do plasminogênio (PAI-1). O principal está localizado no terminal N - o domínio semelhante à somatomedina B. Com sua ajuda, a vitronectina se liga e estabiliza a molécula PAI-1 (Zhou A, Huntington JA, Pannu NS, Carrell RW, Read RJ “Como a vitronectina liga o PAI-1 para modular a fibrinólise e a migração celular.” Nat Struct Biol. 2003 Jul; 10(7): páginas 541-544).

É provável que a vitronectina se ligue de forma semelhante a algumas homeoproteínas repressoras de Gli.

Com base nos estudos conhecidos acima descritos sobre o efeito da vitronectina na ativação da via de sinalização Shh em neurônios motores e células granulares, foi sugerido que um efeito semelhante pode ocorrer nas células ciliadas.

É um facto bem conhecido que, apesar de todas as células do corpo terem o mesmo genoma, todas são células Vários tipos e possuem características individuais, em particular expressas por uma ou outra reação às mesmas condições e substâncias.

A fim de estudar a reação das células ciliadas do ouvido interno à vitronectina, para estudar fatores que poderiam fazer com que seu comportamento sob a influência da vitronectina seja diferente do comportamento dos neurônios motores e células granulares, alterações morfológicas especificamente nas células ciliadas sob sua influência foram estudados. Assim, a microscopia electrónica de varrimento e a microscopia confocal demonstraram a restauração, em particular a proliferação, deste tipo de células.

A análise quantitativa da expressão gênica por sequenciamento paralelo de RNA de alto rendimento (RNA-Seq) usando Escritura mostrou que a vitronectina potencializa a atividade do gene Shh em células ciliadas cocleares de ratos cultivadas. A rápida inativação de Rb1 é explicada pela propriedade da vitronectina de difundir a proteína Shh e entregá-la às células-alvo, o que é uma vantagem significativa em comparação ao uso de uma mistura da proteína Shh e do inibidor de Shh ciclopamina (protótipo) como um Substância inativadora de Rb1, para a qual esta propriedade não foi encontrada.

Os estudos descritos acima sugerem que a atividade do gene Shh aumenta na presença de vitronectina não apenas em neurônios motores e células granulares, mas também em células ciliadas da cóclea.

Assim, tendo em conta as publicações científicas anteriormente descritas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e do Instituto de Pesquisa Auditiva de Xangai sobre a possibilidade de restaurar as células ciliadas da cóclea através da ativação da via de sinalização Sonic hedgehog (Shh), podemos concluir que os meios propostos garantir a regeneração das células ciliadas dos caracóis auditivos devido à ativação da via de sinalização especificada.

Doses farmacologicamente eficazes de vitronectina dependem do grau de perda auditiva neurossensorial, das características individuais do paciente (tipo, idade, peso, etc.), da forma farmacêutica do medicamento (gotas, creme, óleo, bálsamo, comprimidos, solução, suspensão, pó) e o método de administração. Por exemplo, durante o tratamento cirúrgico de um animal pequeno, as doses necessárias podem ser inferiores a 0,001 g/ml do meio celular e, quando tomadas oralmente por uma pessoa idosa, devem ser várias ordens de grandeza maiores.

A vitronectina é uma glicoproteína grandes quantidades presente no soro animal e em coágulos sanguíneos. Também faz parte da matriz extracelular de muitos tecidos.

A solução de vitronectina pode ser isolada do soro humano utilizando anticorpos monoclonais.

Existe um método simples conhecido para obter vitronectina a partir de plasma humano por cromatografia de afinidade com heparina. O soro é obtido do plasma pela adição de cálcio e depois pela centrifugação. A heparina, que se liga à vitronectina ativa, no soro humano pode ser ativada com uréia. A vitronectina ativada liga-se especificamente à heparina-Sepharose na ureia e elui numa solução de 0,5 mol/L de NaCl contendo 8 mol/L de ureia. Como resultado deste procedimento, é possível obter 3-6 mg de vitronectina pura a partir de 100 ml de plasma humano em 2 dias (Takemi Yatohgo, Masako Izumi et al. "Novel Purification of Vitronectin from Human Plasma by Heparin Affinity Chromatography" , Estrutura e função celular, volume 13, páginas 281-292, 1988).

De forma semelhante, é possível obter vitronectina a partir de soro bovino (I.G. Shvykova, T.A. Muranova “Especificidade proteolítica da plasmina em relação às proteínas de adesão”, Bioorganic chemistry, volume 26, No. 5, página 353, coluna 1, parágrafo 3 , 2000).

Para potencializar a atividade da proteína Shh, é necessário ativar o seu terminal N. Isto pode ser conseguido utilizando ácido palmítico, que, através da modificação do terminal N, potencializa a função da proteína Shh ao mesmo tempo que limita a sua difusão.

Porém, a restrição da difusão da proteína Shh pelo ácido palmítico é compensada pela presença de vitronectina, que, ao contrário, pode difundir esta proteína.

Como o ácido palmítico pode entrar no corpo humano junto com alguns produtos alimentícios (creme, creme de leite, manteiga, queijo, etc.), não é necessária sua presença nas versões do produto proposto destinadas ao uso oral.

No entanto, é importante notar que, na ausência de vitronectina, o ácido palmítico não é capaz de afetar as células ciliadas do ouvido interno porque, ao modificar o terminal N da proteína Shh, limita a sua difusão e, portanto, o a proteína não atinge as células alvo (células ciliadas). Além disso, a presença da vitronectina é obrigatória, conforme mencionado acima, devido à capacidade de potencializar a atividade do gene Shh e provocar o início da via de sinalização Shh.

Vale ressaltar também que, junto com isso, a vitronectina presente no sangue é muito insuficiente para desencadear a via de sinalização Shh e, com toda a probabilidade, por causa disso, as células ciliadas não podem ser restauradas apenas sob a influência da vitronectina presente no sangue e entrando no corpo com ácido palmítico alimentar.

Estudos de camundongos deficientes em receptor de hormônio nuclear de vitamina D3 (VDR), bem como explantes de pele de camundongo, mostraram que a expressão fraca do gene VDR resulta no aumento da expressão de vários componentes da via Hh, como Shh, Smo, Gli1, Gli2, e Ptch1.

De /Medical Immunology, volume 16, No. 6, página 504, 1ª coluna, 2º parágrafo, 2014/ sabe-se que o VDR ligado suprime a transcrição do gene VDR por um mecanismo de feedback negativo.

A expressão do VDR em todos os tecidos pode ser reduzida pelos glicocorticóides, cujos principais representantes são substâncias como furoato de fluticasona, mometasona, furoato de mometasona, aceponato de metilprednisolona, ​​triancinolona, ​​​​hidrocortisona, betametasona, budesonida, aclometasona, beclometasona, dexametasona, metilprednisolona, ​​​​metilprednisolona aceponato, nizolida da gripe, clobetasol, hidrocortisona, cortisona, flumetasona, prednisolona, ​​​​acetonido de fluocinolona.

Assim, os glicocorticóides misturados com a vitronectina podem formar uma substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog em maior extensão do que a vitronectina isoladamente, o que aumentará a eficácia do medicamento. No entanto, o uso de glicocorticóides por si só não produz resultado terapêutico contra as células ciliadas e é mais uma terapia patogenética que tem um forte efeito antiinflamatório. Isto pode ser devido ao conhecimento insuficiente das condições para aumentar o grau de inativação de Rb1 pelos glicocorticóides através do mecanismo VDR, à falta de sua difusão nas células ciliadas danificadas e também à difusão insuficiente da proteína Shh nas células-alvo. Ao mesmo tempo, um pequeno efeito de restauração real das células ciliadas, e não apenas alívio do sintoma de perda auditiva, é observado apenas com intervenção cirúrgica e introdução de glicocorticóides diretamente no ouvido interno ou pelo menos no ouvido médio. Estas circunstâncias atualmente não permitem o uso de glicocorticóides como medicamento independente remédio eficaz tratamento da perda auditiva neurossensorial.

A eficácia do produto proposto também é aumentada pela presença de ácido palmítico.

Para aumentar ainda mais sua eficácia, estimulando a ativação da via de sinalização Shh nas células ciliadas, é necessário melhorar a microcirculação na região da cóclea, o que pode ser garantido pela presença de componentes tão acessíveis e eficazes no medicamento como vinpocetina, pentoxifilina e piracetam.

A inativação do Rb, realizada pelo agente proposto através da ativação da via de sinalização Shh, que previne a ocorrência de câncer, cria a probabilidade de ocorrência de um tumor maligno, em particular o retinoblastoma. Para evitar isso, é necessário introduzir pelo menos um agente antitumoral na composição do medicamento (antineoplásicos alquilantes, antimetabólitos, alcalóides origem vegetal, antibióticos antitumorais, compostos de platina - cisplatina, oxoplatina, carboplatina, oxaliplatina, cicloplatam, antitumoral drogas hormonais). Os compostos que podem ser administrados incluem melfalano, clorambucil, bendamustina, prospidina, espirobromina, mannomustina, prednimustina, estramustina, novembiquina, pafencil, lofenal, ciclofosfamida, ifosfamida, mafosfamida, trofosfamida, azacitidina, capecitabina, carmofour, citarabina, decitabina, floxuridina, 5- fluorouracila.

Vale ressaltar que a inativação do Rb não leva ao retinoblastoma em todos os casos. É claro que a maioria das formas farmacêuticas dos medicamentos propostos, incluindo todas aquelas destinadas à administração oral, devem conter um agente antitumoral que previna especificamente o desenvolvimento de retinoblastoma, mas as formas farmacêuticas, por exemplo, para tratamento cirúrgico, quando não há efeito do medicamento na retina do olho, podem ser utilizadas substâncias como agente antitumoral, por exemplo, alcalóides (elipticina, vinblastina, vincristina) tendo origem natural, ou antibióticos antitumorais, e em concentrações muito mais baixas. Ao mesmo tempo, a presença de um agente antitumoral que impeça o desenvolvimento de retinoblastoma ainda é preferível, pois em qualquer caso, a ocorrência de qualquer câncer após a ativação da via de sinalização Shh estará associada à inativação do gene Rb1. Porém, dependendo do método de tratamento e das características individuais do paciente (predisposição ao câncer), substâncias completamente diferentes podem ser utilizadas como agente antitumoral.

Com doses moderadas de vitronectina e cursos curtos de tratamento, recomenda-se o uso de alcalóides inofensivos de origem vegetal, como a elipticina, como agentes antitumorais.

Você também pode adicionar laminina ao produto, o que promove a proliferação celular.

O agente proposto pode ser introduzido no ouvido interno através de cirurgia ou através de implante coclear. Também pode ser na forma de gotas para os ouvidos, creme, óleo ou bálsamo para esfregar, ou medicamento para administração oral (comprimidos, solução, suspensão, pó).

Nos estágios graves da perda auditiva neurossensorial, independente do tipo de aplicação (oral, externa, por meio de cirurgia), o produto deve conter uma mistura de vitronectina e pelo menos um glicocorticoide, agente(s) antitumoral e pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam.

A necessidade de adição de ácido palmítico ao produto depende da dieta do paciente, pois, por um lado, é indesejável permitir excesso desse ácido no organismo e, por outro, sua presença é desejável para a ativação do Via de sinalização Shh.

Alcançar o resultado desejado usando os meios propostos é demonstrado na Fig. 1-6.

Na fig. A Figura 1 mostra uma comparação de audiogramas de computador obtidos com um audiômetro automático AA-02 do sistema auditivo do cão antes do tratamento e 3 dias após o término do tratamento.

A curva 1-AD é um audiograma da orelha direita de um cão com perda auditiva neurossensorial feito antes do tratamento.

A curva 1-AS é um audiograma da orelha esquerda de um cão com perda auditiva neurossensorial feito antes do tratamento.

A curva 2-AD é um audiograma da orelha direita do cão obtido após o tratamento no Exemplo 1.

A curva 2-AS é um audiograma da orelha esquerda do cão obtido após o tratamento no Exemplo 1.

Na fig. A Figura 2 mostra uma comparação de audiogramas computadorizados realizados com audiômetro automático AA-02 do sistema auditivo humano antes do tratamento e 3 dias após o término do tratamento.

A curva 3-AD é um audiograma da orelha direita de uma pessoa que sofre de surdez neurossensorial, feito antes do tratamento.

A curva 3-AS é um audiograma da orelha esquerda de uma pessoa que sofre de surdez neurossensorial, feito antes do tratamento.

A curva 4-AD é um audiograma da orelha direita humana obtido após o tratamento no Exemplo 2.

A curva 4-AS é um audiograma da orelha esquerda humana obtido após o tratamento no Exemplo 2.

Na fig. A Figura 3 mostra uma fotografia do neuroepitélio da cóclea de um rato cinza com perda auditiva neurossensorial pronunciada, tirada com microscópio eletrônico de varredura.

Na fig. A Figura 4 mostra uma fotografia do neuroepitélio da cóclea de um rato cinza após 5 dias de exposição a um agente contendo vitronectina, tirada em microscópio eletrônico de varredura.

Na fig. A Figura 5 mostra uma fotografia do neuroepitélio da cóclea de um rato cinza com perda auditiva neurossensorial pronunciada, obtida por microscopia confocal após adição do marcador imuno-histoquímico bromodeoxiuridina.

A Figura 6 mostra uma fotografia do neuroepitélio da cóclea de um rato cinza após 5 dias de exposição a um agente contendo vitronectina, obtida por microscopia confocal após adição do marcador imuno-histoquímico bromodeoxiuridina.

Exemplos de implementação

A in vitronectina foi isolada a partir de soro obtido de plasma sanguíneo bovino descongelado por cromatografia de afinidade com heparina-Sepharase.

Foram preparados 420 ml de uma solução aquosa do produto proposto misturando os componentes na seguinte proporção, mg/100 ml de solução:

A solução preparada foi testada em um cão (peso 43 kg, idade 9 anos) que sofria de perda auditiva neurossensorial moderada.

Três vezes ao dia ela recebia um pequeno pedaço de carne embebido em 10 ml de uma solução do remédio proposto.

A duração do tratamento foi de 14 dias.

Na fig. A Figura 1 mostra uma comparação de audiogramas computadorizados realizados com audiômetro automático AA-02 do sistema auditivo do cão antes do tratamento (curva 1-AD para orelha direita, curva 1-AS para orelha esquerda) e 3 dias após o término do tratamento (curva 2-AD - para orelha direita, curva 2-AS - para orelha esquerda).

A não retilinidade das curvas 1-AD e 1-AS, bem como o baixo limiar auditivo que apresentam, indicam perda auditiva neurossensorial grave.

Junto com isso, as curvas 2-AD e 2-AS são quase lineares e refletem o limiar auditivo normal.

Esses dados permitem concluir que a audição é restaurada devido à cura da perda auditiva neurossensorial.

Os exames de ressonância magnética e ultrassonografia realizados 1 e 3 meses após o término do tratamento não revelaram sinais de retinoblastoma ou outros tipos de câncer.

Como o experimento do exemplo 1 envolve apenas a regeneração de células ciliadas sob a influência do medicamento proposto, para determinar a possibilidade de sua proliferação, foi realizado um ensaio clínico em um idoso (peso 71 kg, idade 64 anos) que sofria de neurossensorial surdez.

O paciente usava implante coclear há algum tempo, que transmitia informações sonoras na forma de sinais elétricos indo diretamente para o nervo auditivo, contornando as células ciliadas cocleares danificadas/mortas, mas isso posteriormente levou a processos inflamatórios nos locais por onde passa o implante. Como o uso permitiu ao paciente ouvir, podemos concluir que a perda auditiva neurossensorial esteve associada justamente à morte das células ciliadas da cóclea, e sua morte, por sua vez, indica a impossibilidade de restauração da audição apenas por meio da regeneração das danificadas, mas não células mortas.

Para tratar a doença, após o isolamento da vitronectina do soro obtido do plasma sanguíneo bovino descongelado, foi preparada uma mistura em pó dos componentes do fármaco proposto com um carreador farmaceuticamente aceitável por cromatografia de afinidade com heparina-Sepharase. Foram preparados 84 comprimidos pesando 1,5 g cada a partir da mistura em pó.

Um comprimido continha, mg:

O paciente tomou um comprimido três vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 28 dias.

Na fig. A Figura 2 mostra uma comparação de audiogramas computadorizados realizados com audiômetro automático AA-02 do sistema auditivo do paciente antes do tratamento (curva 3-AD para orelha direita, curva 3-AS para orelha esquerda) e 3 dias após o término do tratamento (curva 4-AD - para orelha direita, curva 4-AS - para orelha esquerda).

A não retilinidade das curvas 3-AD e 3-AS, bem como o baixo limiar auditivo na faixa de frequência sonora de 125-4000 Hz e a surdez quase completa na faixa de 4000-8000 Hz indicam que o paciente claramente tem surdez neurossensorial causada por danos às células ciliadas.

Junto com isso, as curvas 4-AD e 4-AS são quase lineares e refletem o limiar auditivo normal.

Esses dados permitem concluir que a audição é restaurada devido à cura da surdez neurossensorial.

Se a surdez neurossensorial consistia em danos às células ciliadas da cóclea do paciente, como evidenciado pelo efeito positivo do paciente com implante coclear, isso também confirma sua proliferação, pois caso contrário é impossível restaurar a audição após surdez neurossensorial completa.

Os exames de ressonância magnética e ultrassonografia realizados 1 e 3 meses após o término do tratamento não revelaram sinais de retinoblastoma ou outros tipos de câncer. A saúde do paciente era normal.

Como o efeito restaurador da vitronectina nas células ciliadas foi previamente comprovado, e a natureza dos audiogramas dos pacientes antes e depois do tratamento descrito nos exemplos 1 e 2 indica a cura da perda auditiva neurossensorial, segue-se que muito provavelmente os remédios propostos curam em sistema auditivo nomeadamente células ciliadas. Isto também é evidenciado pelo efeito positivo do uso de um implante coclear por um paciente submetido ao tratamento de acordo com o exemplo 2. Além disso, na maioria dos casos, a perda auditiva neurossensorial está associada a danos neste tipo específico de célula. Porém, para verificar isso com segurança e ao mesmo tempo compreender o real motivo da melhora auditiva, foi necessário estudar suas alterações morfológicas.

Para tanto, examinamos as células ciliadas da cóclea de um rato cinza morto, que já havia vivido em um canteiro de obras em locais onde o ruído das obras de reparo era prolongado e muitas vezes ultrapassava os 120 dB.

Primeiro, o ouvido interno foi aberto. A estria vascular foi removida do órgão de Corti ( rede capilar) junto com o neuroepitélio nele localizado e colocado em meio nutriente.

Após a remoção da membrana tectorial, a estrutura da colônia de células ciliadas foi estudada usando um microscópio eletrônico de varredura. Na fig. 3 mostra que a maioria deles morreu ou estava em estado crítico, seus estereocílios foram gravemente danificados. A etiologia desta doença era clara: a permanência prolongada em locais onde o ruído ultrapassa as normas permitidas muitas vezes leva à perda auditiva neurossensorial.

Para testar a proliferação de colónias celulares, adicionou-se bromodesoxiuridina ao seu meio até uma concentração por unidade de volume de meio celular de 0,00002 g/ml, após o que foram examinadas utilizando um microscópio confocal Nikon A1+/A1R+. Não foram observados sinais de proliferação de células ciliadas (Fig. 5).

Foi preparada uma suspensão aquosa para tratamento de perda auditiva neurossensorial, contendo, g/ml:

Esta suspensão foi adicionada à colónia celular durante 5 dias a cada 12 horas numa quantidade de 0,001-0,0015 g/ml de meio celular.

Na fig. A Figura 4 mostra que após esse período muitas células foram restauradas, novas apareceram, seus estereocílios estavam cheios.

Após adição de bromodesoxiuridina numa quantidade de 0,00002 g/ml de meio celular, a colónia foi examinada utilizando um microscópio confocal Nikon A1+/A1R+. Coloração imuno-histoquímica de áreas individuais do neuroepitélio, mostrada na Fig. 6 indica claramente a presença de células em proliferação.

Ressalta-se que a observação de vinte dias não revelou sinais de carcinogênese no neuroepitélio, evidenciada pela ausência de atipia celular e, consequentemente, displasia celular. Não foram observados desvios da estrutura normal de todo o complexo tecidual durante o período especificado.

Assim, foi estabelecido pela primeira vez que a vitronectina ou a sua mistura com um ou mais glucocorticóides permite a activação da via de sinalização Shh especificamente nas células ciliadas do ouvido interno e assim regenerá-las, nomeadamente activando o processo da sua proliferação , por sua difusão facilitada não só durante as intervenções cirúrgicas e influência direta sobre elas, como no protótipo, mas também de outras formas (não operatórias), o que amplia significativamente os métodos de utilização dos meios propostos. A capacidade da vitronectina de difundir a proteína Shh e entregá-la às células-alvo proporciona um efeito perceptível de restauração das células ciliadas, em contraste com o uso de glicocorticóides, nos quais essa capacidade não foi detectada. Estes factos permitem-nos concluir que as invenções propostas cumprem a condição de patenteabilidade “actividade inventiva”.

Os fundos propostos são os primeiros e atualmente os únicos Meios eficazes Tratamento da perda auditiva neurossensorial associada a danos nas células ciliadas. Antes de seu desenvolvimento, era um fato amplamente conhecido na medicina que “as células ciliadas humanas não podem ser restauradas de forma alguma” (artigo / Ch. Lieberman “Perda Auditiva Oculta”. No mundo da ciência. Outubro de 2015; No. 10: página 59, coluna 2, parágrafo 3 /; artigo /Edge AS, Chen ZY (2008). “Hair cell regeneration.” Current Opinion in Neurobiology 18 (4): páginas 377-382/; publicação online http://sbio.info /news/newsmed/stvolovye_kletki_izbavja, 05/04/2009).

Ingredientes para cozinhar várias opções Os meios propostos estão prontamente disponíveis e, para a vitronectina difícil de encontrar, como mencionado acima, existem vários métodos de produção bem conhecidos e simples.

O desenvolvimento adicional do campo do controle da expressão genética abrirá novas oportunidades para a restauração do corpo. Além do gene Rbl, existem também muitos outros genes que desempenham um papel duplo: tanto a sua expressão como a sua supressão desempenham um papel positivo para certas partes e funções do corpo e, ao mesmo tempo, desempenham um papel negativo para outras partes e funções. Por analogia com a forma como a supressão adequada do gene Rb1 pode promover a restauração das células ciliadas e ao mesmo tempo não provocar a formação de tumores malignos, da mesma forma tudo o mais pode ser restaurado em um organismo vivo, incluindo visão, sensibilidade, movimentos , o sistema digestivo, o cérebro, os dentes. Além disso, controlando a atividade genética é até possível restaurar membros e órgãos perdidos, mas essa área tem sido praticamente inexplorada. O estudo do pool genético de répteis, aves e peixes, no qual, além das células ciliadas do ouvido interno, também podem restaurar membros, dentes e visão, ajudará a esclarecer esta questão e, portanto, supõe-se que foram estes fatores que proporcionaram a algumas espécies de dinossauros uma expectativa de vida muito longa.

Um dos aspectos mais importantes deste campo é também um estudo aprofundado de todas as funções de um determinado gene e das proteínas que ele expressa, uma vez que, como observado acima, a ativação ou supressão de um determinado gene, a fim de restaurar uma função do corpo pode levar a consequências irreversíveis e destrutivas associadas à mudança ou ao desligamento de outras funções do corpo.

1. Agente para tratamento de perda auditiva neurossensorial, compreendendo uma substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog, caracterizado por conter ainda pelo menos um agente antitumoral, e a substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog é a vitronectina.

2. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter adicionalmente pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam.

3. Produto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por conter adicionalmente laminina.

4. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter adicionalmente ácido palmítico.

5. Agente para tratamento de perda auditiva neurossensorial, incluindo substância que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog, caracterizado por conter adicionalmente pelo menos um agente antitumoral, pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam , e a substância que ativa a via de sinalização das células Sonic hedgehog é uma mistura de vitronectina e pelo menos um glicocorticóide.

6. Produto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por conter adicionalmente ácido palmítico.

7. Produto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por conter adicionalmente laminina.

O grupo de invenções diz respeito ao tratamento e/ou prevenção distúrbios vestibulares. O uso de um antagonista seletivo do receptor de histamina H4 selecionado do grupo que consiste em 1-[(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)carbonil]-4-metilpiperazina, 1-[(5-cloro-1H-indol - 2-il)carbonil]-4-metilpiperazina, 4-((3R-)-3-aminopirrolidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-benzocicloheptapirimidin-2-ilamina ou cis-4-(piperazina- 1-il)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octa-hidrobenzofuroquinazolin-2-amina para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios vestibulares e uma composição para o mesmo fim, incluindo estes compostos.

A invenção refere-se à medicina, nomeadamente à otorrinolaringologia, e pode ser utilizada no tratamento da otite média exsudativa. Para isso, a farmacopuntura é aplicada nos pontos corporais: IG4 (wan-gu), IG17 (tian-rong), VB2 (ting-hui), VB8 (shuai-gu), VB10 (fu-bai), VB11 (tou -qiao-yin), VB12(wan-gu), T14(da-zhui), T20(bai-hui), T22(xin-hui), GI4(he-gu), E36(zu-san-li), TR20(jiao -sun), TR21(er-homens).

A invenção refere-se à medicina, nomeadamente à obstetrícia e à ginecologia, e pode ser utilizada como parte da preparação pré-implantação do endométrio para um programa de fertilização in vitro.

A invenção refere-se ao campo da biotecnologia, especificamente a um método para aumentar o período de tempo antes da recidiva do tumor, e pode ser utilizada na medicina. Os antagonistas da neuregulina, que são um anticorpo anti-NRG1, siRNA ou shRNA direcionado ao NRG1, ou uma imunoadesina anti-NRG1, são preparados para administração a um paciente previamente tratado com terapia contra o câncer, em combinação com agente terapêutico, selecionado de paclitaxel, cisplatina ou uma combinação destes, para retardar o tempo até a recorrência do tumor ou evitar que as células cancerígenas desenvolvam resistência ao tratamento com um agente terapêutico.

A invenção refere-se à medicina, nomeadamente à pneumologia, e pode ser utilizada no tratamento de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crónica complicada por anemia.

A invenção refere-se ao campo da bioquímica, biotecnologia e engenharia genética, em particular a um medicamento para o tratamento da fibrose hepática baseado em uma mistura de duas construções plasmídicas não virais. A primeira construção de plasmídeo não viral é pC4W-HGFopt e contém o gene que codifica o fator de crescimento de hepatócitos humanos. O segundo é pVax1-UPAopt e contém o gene que codifica a uroquinase humana. No fármaco especificado, as construções plasmídicas estão contidas nas seguintes concentrações: pC4W-HGFopt - de 0,5 a 0,7 mg/ml; pVax1-UPAopt - de 0,3 a 0,5 mg/ml, sendo a concentração total de DNA de 1±0,01 mg/ml. A presente invenção divulga um método para produzir o referido medicamento e um método para tratar a fibrose hepática utilizando o referido medicamento numa quantidade farmaceuticamente aceitável. A presente invenção permite obter medicamento para o tratamento da fibrose hepática, que tem maior eficácia, é seguro e de obtenção simplificada. 3 n. e 9 salário arquivos, 28 il., 4 mesas, 9 pr.

O grupo de invenções pertence à medicina e pode ser utilizado em otorrinolaringologia para o tratamento de perdas auditivas neurossensoriais em diversos estágios. Para tanto, foram propostas opções de tratamento que incluem um componente que ativa a via de sinalização celular Sonic hedgehog. Na primeira versão do produto, a vitronectina é utilizada como tal componente. Além disso, contém adicionalmente pelo menos um agente antitumoral. Na segunda versão do agente, uma mistura de vitronectina e pelo menos um glicocorticóide é utilizada como tal componente. Ao contrário do primeiro agente, também contém adicionalmente pelo menos uma substância selecionada do grupo: vinpocetina, pentoxifilina e piracetam. O resultado técnico é garantir a regeneração das células ciliadas danificadas da orelha interna, incluindo sua proliferação, sem risco de câncer no organismo, em especial o retinoblastoma, além de ampliar as formas de utilização do medicamento para o tratamento da audição neurossensorial perda. 2 n. e 5 salário voar, 6 il., 2 av.

A invenção refere-se à medicina, nomeadamente à fisioterapia. O método inclui estimular uma região de células sensoriais ciliadas usando estimulação sonora. Para isso, é isolada uma faixa de frequência que corresponde à área lesada das células sensoriais ciliadas, que possui alto limiar auditivo. Esta banda é definida como uma banda de frequência alvo. Um sinal sonoro é enviado para estimular a área danificada das células sensoriais ciliadas. Neste caso, é utilizada uma interface de modelo coclear com imagem da área de células ciliadas sensoriais, dividida de acordo com a resolução de 1/k oitava. Um sinal de áudio de uma banda de frequência correspondente à imagem selecionada da região da célula sensorial do cabelo é gerado no caso em que o usuário seleciona pelo menos uma imagem da região da célula sensorial do cabelo. O limiar auditivo é determinado usando as informações de resposta de acordo com o sinal de áudio de saída. Neste caso, o sinal de áudio corresponde a pelo menos um sinal selecionado do grupo, que inclui um sinal de tom modulado em amplitude, um sinal de tom modulado em frequência, um sinal de tom pulsado e ruído de banda estreita modulado em amplitude ou uma combinação de sinais de tom . O método aumenta a precisão do diagnóstico auditivo ao aumentar a resolução dos sinais sonoros e pode ser utilizado no tratamento da perda auditiva. 11 salário voar, 15 doentes.

Desenhos para patente RF 2525223

Pré-requisitos para criar uma invenção

A presente invenção refere-se geralmente a um método e aparelho para estimular uma célula ciliada sensorial utilizando um sinal de áudio. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um método e aparelho para diagnosticar com precisão a audição de um paciente e para melhorar a audição (acuidade auditiva) com base nos resultados do diagnóstico.

Cada órgão que transmite som ao cérebro é chamado de órgão da audição.

O órgão auditivo é dividido em ouvido externo, ouvido médio e ouvido interno. O som vindo de fora através do ouvido externo cria vibrações no tímpano, que viajam para a cóclea do ouvido interno através do ouvido médio.

As células sensoriais ciliadas auditivas estão localizadas na membrana basal da cóclea. O número de células ciliadas sensoriais localizadas na membrana basal é de cerca de 12.000.

A membrana basal tem aproximadamente 2,5 a 3 cm de comprimento. As células ciliadas sensoriais, localizadas no início da membrana basal, são sensíveis a sons de alta frequência, e as células ciliadas sensoriais, localizadas no final da membrana basal, são sensíveis a sons de baixa frequência. sons de frequência. Isso é chamado de especificidade de frequência (seletividade) das células ciliadas sensoriais. Normalmente, a resolução de especificidade de frequência correspondente à intensidade de estimulação ideal é de aproximadamente 0,2 mm (0,5 semitom) na membrana basal.

Recentemente, devido ao uso generalizado de dispositivos sonoros portáteis e à exposição a diversos tipos de ruído, muitas pessoas começaram a sofrer de perda auditiva neurossensorial.

A perda auditiva neurossensorial é um fenômeno de degeneração auditiva causado por danos às células ciliadas sensoriais que ocorre como resultado do envelhecimento, exposição ao ruído, reações adversas a medicamentos, razões genéticas e assim por diante.

A perda auditiva neurossensorial é dividida em perda auditiva leve, perda auditiva moderada, perda auditiva grave e perda auditiva profunda. Geralmente é difícil falar normalmente com uma pessoa que tem perda auditiva moderada, severa ou profunda.

Acredita-se que atualmente cerca de dez por cento de toda a população mundial tenha perda auditiva leve, na qual a pessoa sente uma diminuição na audição. Além disso, acredita-se que cerca de 260 milhões ou mais de pessoas tenham perda auditiva moderada, perda auditiva grave ou perda auditiva profunda somente nos países desenvolvidos.

Contudo, não há cura para a perda auditiva; Apenas aparelhos auditivos estão disponíveis, como aparelhos auditivos para deficientes auditivos.

Um aparelho auditivo amplifica o som externo para ser ouvido, portanto, um aparelho auditivo não pode prevenir a degeneração (perda) auditiva. Existe um problema específico: a audição de um usuário de aparelho auditivo fica mais prejudicada pelo som amplificado.

Assim, é necessário um método para tratar a perda auditiva sem o uso de aparelho auditivo.

Por outro lado, o método de teste auditivo puro (método de teste auditivo de tons puros) como método para diagnosticar perda auditiva é amplamente utilizado como método de teste auditivo padrão internacional, e a especificidade de frequência das células sensoriais ciliadas é usada nesta audição pura. método de teste.

Normalmente, ao testar a audição pura, a membrana basal é dividida igualmente em seis partes com um intervalo de resolução de uma oitava e a especificidade de frequência das células ciliadas localizadas em cada uma dessas seis partes é determinada quando exposta a seis sinais de frequência (por exemplo, 250, 500, 1.000, 2.000, 4.000 e 8.000Hz).

No caso em que há especificidade de frequência normal porque a célula ciliada não está danificada, pode ocorrer uma resposta consistente com a especificidade de frequência da célula ciliada em resposta a intensidades de estimulação que têm baixa pressão sonora.

Por exemplo, no caso em que a especificidade de frequência de uma célula ciliada correspondente a 1000 Hz é normal, reação elétrica nesta célula ciliada sensorial ocorre a uma frequência de 1000 Hz a um nível de pressão sonora (NPS) de -1,4 dB.

Num teste auditivo de rotina, um operador experiente produz sinais sonoros correspondentes a porções da membrana basal separadas por uma oitava, usando um dispositivo de teste sofisticado. Se o examinado ouvir os sinais sonoros correspondentes a cada uma das partes, ele pressiona o botão de acordo. Neste caso é difícil realizar diagnóstico preciso audiência, já que a resolução é baixa. Além disso, esses diagnósticos auditivos são inconvenientes.

A essência da invenção

Em ligação com o acima exposto, o objectivo da presente invenção é eliminar estas desvantagens da técnica anterior.

A presente invenção fornece um método e aparelho para estimular uma célula ciliada sensorial usando um sinal de áudio para tratar perda auditiva.

A presente invenção também fornece um método e aparelho para estimular uma célula ciliada usando um sinal de áudio para diagnosticar com mais precisão a audição de um usuário.

A presente invenção também fornece um método e aparelho para estimular uma célula ciliada sensorial usando um sinal de áudio para diagnosticar com precisão a audição de um usuário em um local remoto e para fornecer tratamento para perda auditiva.

O método de estimulação de uma célula sensorial capilar de acordo com a presente invenção inclui as seguintes operações: (a) seleção de uma banda de frequência correspondente à área danificada da célula sensorial capilar de acordo com um determinado algoritmo; (b) definir uma banda de frequência correspondente à área danificada da célula ciliada como uma banda de frequência predeterminada; e (c) gerar um sinal de áudio tendo uma intensidade predeterminada na banda de frequência predeterminada para estimular a área danificada da célula ciliada célula ciliada.

Um método de estimulação de uma célula ciliada de acordo com outra modalidade exemplificativa da presente invenção compreende o uso de uma interface de modelo coclear com imagens de uma região da célula ciliada dividida de acordo com uma resolução de 1/k oitava, onde k é um número inteiro positivo maior do que 2; gerar um sinal de áudio de uma banda de frequência correspondente a pelo menos uma banda (banda de frequência) selecionada do grupo que possui imagens da região de células ciliadas; e detectar a área danificada da célula ciliada respondendo ao usuário de acordo com o sinal de áudio de saída (recebido pelo usuário).

Um método para fornecer estimulação de células ciliadas sensoriais utilizando um dispositivo acoplado eletricamente a um cliente através de uma rede de comunicações, de acordo com outro aspecto da presente invenção, inclui as seguintes etapas: (a) transmitir ao cliente uma aplicação de diagnóstico auditivo, a referida aplicação compreendendo uma interface modelo coclear com imagens da região de células ciliadas divididas de acordo com resolução de 1/k oitava; (b) receber informações de resposta do usuário (cliente) de acordo com o sinal de áudio de uma banda de frequência correspondente a pelo menos uma das imagens da região de células ciliadas; (c) determinar uma banda de frequência correspondente à área danificada da célula ciliada como uma determinada banda de frequência usando as informações de resposta; e (d) transmitir um sinal de áudio de uma determinada banda de frequência tendo uma determinada intensidade para o cliente.

Também é fornecida uma ferramenta de programação legível por computador que implementa os métodos descritos acima neste documento.

O dispositivo de estimulação de células ciliadas utilizando estimulação sonora de acordo com a presente invenção compreende uma seção de diagnóstico auditivo (acuidade auditiva) configurada para medir o limiar auditivo na região das células ciliadas utilizando a informação de resposta do usuário de acordo com um sinal sonoro específico; uma seção de detecção de área de estimulação configurada para determinar uma banda de frequência correspondente à área danificada da célula sensorial capilar como uma banda de frequência predeterminada usando o limiar auditivo medido; e uma seção de estimulação de tratamento configurada para gerar um sinal de áudio tendo uma intensidade predeterminada em a banda de frequência predeterminada detectada.

Conforme descrito acima, usando o método e aparelho de estimulação de células ciliadas da presente invenção, um usuário pode realizar com facilidade e precisão um diagnóstico auditivo usando uma interface de modelo coclear.

Ao utilizar o método e aparelho para estimular uma célula ciliada de acordo com a presente invenção, o usuário pode inspecionar visualmente o sinal de estimulação de áudio e melhorar a condição auditiva.

O método e dispositivo para estimular uma célula ciliada de acordo com a presente invenção podem melhorar radicalmente a audição.

As características anteriores e outras da invenção serão mais claramente compreendidas a partir da seguinte descrição detalhada dada com referência aos desenhos anexos, nos quais peças semelhantes recebem as mesmas designações de referência.

Breve descrição dos desenhos

A FIG. 1 é um primeiro diagrama de blocos de um aparelho de estimulação de células ciliadas de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

A FIG. 2 é um segundo diagrama de blocos de um dispositivo de estimulação de células ciliadas de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

A FIG. 3 ilustra uma interface de modelo de cóclea de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

A FIG. 4 é um primeiro fluxograma de um método de diagnóstico auditivo de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

A FIG. 5 é um segundo fluxograma de um método para estimular uma célula ciliada de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

A Figura 7 mostra um gráfico dos resultados de um teste de audição pura para um sujeito.

A FIG. 8 mostra a banda de frequência alvo determinada para um sujeito de acordo com a FIG. 7.

A Figura 9 mostra a regulação do tom de estimulação.

A Figura 12 mostra um gráfico do limiar auditivo da orelha direita antes e após a estimulação com sinal de áudio.

A FIG. 14 mostra uma tabela de resultados de medição auditiva para o ouvido direito após a interrupção do sinal de estimulação de áudio.

A FIG. 15 mostra um gráfico correspondente à tabela mostrada na FIG. 14.

Descrição detalhada da invenção

O seguinte descreve modalidades exemplificativas da presente invenção. No entanto, deve-se ter em mente que os detalhes estruturais e funcionais específicos aqui descritos servem apenas para ilustrar as modalidades exemplares descritas da presente invenção, estas modalidades exemplares da presente invenção podem ser implementadas em várias formas alternativas e, portanto, o especificado os detalhes não devem ser interpretados como limitativos das modalidades exemplificativas aqui estabelecidas da presente invenção.

Assim, embora a presente invenção seja suscetível a diversas modificações e formas alternativas, suas modalidades específicas serão agora descritas em detalhes, exemplificadas nos desenhos. No entanto, deve ser entendido que as formas específicas divulgadas não se destinam a limitar a invenção, mas sim, a invenção abrange todas essas modificações, equivalentes e alternativas que estão dentro do âmbito da presente invenção e consistentes com o seu espírito.

Deve-se notar que embora palavras como primeiro, segundo, etc. possam ser usadas para descrever vários elementos, essas palavras não limitam esses elementos. Estas palavras apenas nos permitem distinguir um elemento do outro. Por exemplo, o primeiro elemento pode ser referido como o segundo elemento e, da mesma forma, o segundo elemento pode ser referido como o primeiro elemento, sem se afastar do âmbito da presente invenção. Além disso, tal como aqui utilizado, o termo “e/ou” inclui toda e qualquer combinação de um ou mais dos elementos listados combinados.

Deve-se entender que quando se diz que um elemento está “conectado” ou “conectado” a outro elemento, ele pode estar diretamente conectado ou conectado ao outro elemento, ou podem estar presentes elementos intermediários entre eles. Em contraste, quando se afirma que um elemento está “diretamente conectado” ou “diretamente conectado” a outro elemento, não existem elementos intermediários. Outras palavras usadas para descrever a relação entre elementos também devem ser interpretadas de maneira semelhante (por exemplo, “entre” deve ser distinguido de “imediatamente entre”, “próximo a” deve ser distinguido de “imediatamente adjacente”, etc. ).

A terminologia aqui utilizada destina-se apenas a descrever modalidades específicas e não pretende limitar a invenção. As formas singulares aqui utilizadas incluem o plural, a menos que o contexto exija claramente o contrário. Além disso, deve ser entendido que, tal como aqui utilizados, termos como "inclui", "compreende", "compreendendo" e/ou "incluindo" indicam a presença de características especificadas, números inteiros, operações, elementos e/ou componentes, mas não impedem a presença ou adição de uma (uma) ou mais outras características, números inteiros, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.

A menos que especificamente indicado de outra forma, todos os termos aqui utilizados (incluindo termos técnicos e científicos) têm o mesmo significado como comumente entendido pelos versados ​​na técnica a quem a presente invenção se destina. Deve-se também ter em mente que os termos definidos em dicionários comumente usados ​​devem ser interpretados como tendo o significado que corresponde ao significado no contexto da invenção, e não devem ser interpretados em um sentido idealizado ou excessivamente formal, a menos que especificamente afirmou o contrário.

A FIG. 1 é um diagrama de blocos de um dispositivo de estimulação de células ciliadas de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

Como mostrado na FIG. 1, o dispositivo de estimulação de células ciliadas de acordo com a presente invenção inclui uma seção de diagnóstico auditivo 100, uma seção de detecção de área de estimulação 102 e uma seção de estimulação de tratamento 104.

A seção de diagnóstico auditivo 100 gera um sinal de áudio correspondente a uma banda de frequência específica do usuário e mede a audição do usuário nesta banda de frequência de acordo com a resposta do usuário ao sinal de áudio gerado. A medição auditiva pode ser realizada por meio de audiometria tonal liminar PTA, ecometria OAE e audiometria de resposta evocada ERA, etc.

De acordo com uma modalidade exemplificativa da presente invenção, a seção de diagnóstico auditivo 100 gera sinais de áudio de banda de frequência com uma resolução (tendo intervalos de frequência entre eles) inferior a uma oitava, fornece-os ao usuário e detecta a localização da área sensorial danificada. célula ciliada e o grau de dano às células ciliadas sensoriais de acordo com o sinal sonoro fornecido.

Vantajosamente, a seção de diagnóstico auditivo 100 fornece ao sujeito sinais de áudio de banda de frequência com uma resolução de 1/k oitava (onde k é um número inteiro positivo maior que 2) e, de preferência, uma resolução de 1/3 a 1/24 oitava, e diagnostica a audição do usuário de acordo com o sinal sonoro fornecido. Neste caso, de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, o sinal de áudio fornecido ao usuário corresponde a uma frequência central na faixa de 250 Hz a 12.000 Hz. Ao dividir a faixa de frequência média com resolução máxima de 1/24 de oitava, toda a área das células ciliadas sensoriais do usuário pode ser dividida em 134 bandas de frequência (áreas de banda de frequência).

Em um teste de audição, é apresentado ao usuário um sinal de áudio em uma banda de frequência específica selecionada entre 134 bandas de frequência, e o usuário insere informações de resposta em resposta ao sinal de áudio, cujo volume é ajustado.

A informação de resposta de acordo com o nível de volume selecionado é armazenada como um limiar auditivo correspondente ao sinal de áudio na banda de frequência selecionada. Aqui, o limiar auditivo refere-se ao limiar auditivo de uma região de uma célula ciliada sensorial que possui especificidade de frequência em relação a uma banda de frequência selecionada.

A seção de detecção da região de estimulação 102 detecta a região de estimulação utilizando o limiar auditivo para o sinal de áudio de cada banda de frequência. Aqui, a detecção da área de estimulação é a detecção da área na qual o sinal de áudio de estimulação deve ser gerado. Em particular, quando a área de estimulação é detectada, é determinada a banda de frequência correspondente à área danificada da célula ciliada sensorial.

A seção de estimulação de tratamento 104 fornece um sinal de áudio com intensidade predeterminada na faixa de frequência da área danificada da célula ciliada detectada pela seção de detecção de área de estimulação 102. Neste caso, o sinal de áudio pode ter uma intensidade (decibéis) superior a um nível predeterminado do que o limiar de audição armazenado para a banda de frequência correspondente.

De acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, o sinal de áudio corresponde a pelo menos um sinal selecionado do grupo que consiste em um tom modulado em amplitude, um tom modulado em frequência, um tom pulsado e um ruído de banda estreita modulado em amplitude, ou uma combinação de tons e ruído.

Além disso, se múltiplas áreas de uma célula ciliada forem danificadas, o sinal de áudio pode ser entregue às áreas danificadas da célula ciliada em uma ordem específica, dependendo da extensão do dano, pode ser entregue às áreas danificadas da célula ciliada em em ordem aleatória, ou podem ser enviados para todas as áreas danificadas da célula ciliada sensorial simultaneamente.

No caso em que um sinal sonoro é aplicado às áreas danificadas da célula ciliada sensorial com diferentes intensidades, em em várias formas ou numa ordem diferente, a audição do utilizador pode ser melhorada.

A FIG. 2 é um diagrama de blocos de um aparelho de estimulação de células ciliadas de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

Como mostrado na FIG. 2, a seção de diagnóstico auditivo 100 de acordo com esta modalidade inclui uma seção de geração de UI 200 e uma seção de armazenamento de informações de resposta 202.

De acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, a seção geradora de UI 200 exibe a interface do modelo coclear mostrada na Figura 3 na seção de exibição 232, de modo que um sujeito inexperiente possa autodiagnosticar sua audição.

Conforme mostrado na Figura 3, a interface do modelo de cóclea de acordo com a presente invenção possui uma imagem 300 correspondente a áreas da célula ciliada separadas usando alta resolução (separadas em alta resolução). Neste caso, como toda a faixa de frequência para diagnóstico auditivo corresponde às frequências médias de 250 Hz a 12.000 Hz, a interface do modelo coclear pode ter 134 imagens de 300 áreas de células ciliadas se toda a faixa de frequência especificada for dividida usando uma resolução de 1 /24 oitava.

Quando um usuário seleciona uma das 300 imagens da região das células ciliadas para uma medição auditiva, é gerado um sinal de áudio de banda de frequência que corresponde à imagem da região das células ciliadas selecionada. Aqui, por banda de frequência da região de células ciliadas com correspondência de imagem entende-se uma banda de frequência tendo uma especificidade de frequência correspondente à especificidade de frequência da região de células ciliadas associada à imagem. Além disso, deve ser apreciado que a imagem 300 da região de células ciliadas pode ser selecionada usando botões, um mouse, uma tela sensível ao toque ou semelhante.

Quando um sinal de áudio é gerado (fornecido ao usuário), o usuário pode ajustar a intensidade do sinal de áudio recebido utilizando o controle de volume 302 e fornecer feedback em relação ao ponto de intensidade no qual ele não ouve mais o sinal de áudio.

A seção de armazenamento de informação de resposta 202 recebe informação de resposta correspondente a cada sinal de áudio da seção de entrada de usuário 220 e armazena a informação de resposta recebida. Aqui, a seção de entrada do usuário 220 pode usar teclas, um mouse ou uma tela sensível ao toque. De acordo com uma modalidade exemplificativa da presente invenção, a informação de resposta pode ser armazenada como um limite de banda auditiva associado a um sinal de áudio correspondente, conforme definido acima neste documento.

Usando este método, a acuidade auditiva nas regiões sensoriais das células ciliadas pode ser medida.

Como mostrado na FIG. 2, a seção de detecção de área de estimulação 102 inclui uma seção de comparação de limiar auditivo 204 e uma seção de determinação de banda de frequência predeterminada 206.

A seção de comparação de limiar auditivo 204 compara o limiar auditivo do usuário, que é armazenado na seção de armazenamento de informação de resposta 202, com o limiar auditivo de referência.

A seção de comparação de limiar auditivo 204 determina se o limiar auditivo na banda de frequência medida é superior ou inferior ao limiar auditivo de referência.

A seção de determinação de banda de frequência predeterminada 206 determina a banda de frequência na qual o tratamento deve ser realizado de acordo com o resultado da comparação como a banda de frequência predeterminada. Neste caso, determinar (encontrar) uma determinada banda de frequência significa a detecção de uma banda de frequência da área danificada correspondente da célula sensorial capilar, e a determinada banda de frequência pode ser determinada em unidades de resolução de 1/k oitava da mesma forma que é feito na seção de diagnóstico auditivo 100. No entanto, a determinação de uma determinada banda de frequência não se limita a este método. Por exemplo, uma faixa de banda de frequência correspondente a regiões de células ciliadas danificadas com um limiar auditivo elevado e localizadas continuamente pode ser definida como uma determinada banda de frequência.

Informações referentes à determinação de uma ou mais faixas de frequência pré-determinadas e informações de ordem (ordem de estimulação) de acordo com o grau de dano são armazenadas na memória 208, onde são selecionadas de acordo com as informações de identificação do usuário.

A seção de estimulação de tratamento 104 de acordo com esta modalidade inclui uma seção de determinação de intensidade de sinal de áudio 210, uma seção de determinação de tipo de sinal de áudio 212, uma seção de determinação de ordem de estimulação de sinal de áudio 214, uma seção de geração de sinal de áudio 216 e uma seção de temporização 218, e emite um sinal de áudio para o usuário usando as informações armazenadas na memória 208.

A seção de determinação da intensidade do sinal de áudio 210 determina a intensidade do sinal de áudio fornecido ao usuário.

É desejável que a seção de determinação da intensidade do sinal de áudio 210 determine uma intensidade com um nível de 3 a 20 decibéis superior ao limiar de audição em cada banda de frequência dada como a intensidade do sinal de áudio.

No caso em que a banda de frequência predeterminada é definida como uma faixa de bandas de frequência correspondentes a regiões contíguas de células ciliadas, a seção de determinação de intensidade de sinal de áudio 210 pode determinar uma intensidade que é de 3 a 20 decibéis superior à média dos limiares de audição do regiões de células ciliadas, como a intensidade do sinal sonoro.

Vantajosamente, a intensidade do sinal sonoro pode ser determinada na faixa de 3 a 10 decibéis.

A seção de determinação do tipo de sinal de áudio 212 determina o tipo de sinal de áudio fornecido ao usuário, levando em consideração a seleção do usuário, o grau de perda auditiva do usuário que requer tratamento ou uma banda de frequência predeterminada.

De acordo com uma modalidade exemplificativa da presente invenção, o sinal de áudio pode ser um tom modulado em amplitude, um tom modulado em frequência (doravante denominado tom de ponto de órgão), um tom de pulso, um ruído de banda estreita modulado em amplitude ou semelhante. Aqui, a seção de determinação do tipo de sinal de áudio 212 determina pelo menos um sinal selecionado do grupo que consiste em um dos tons, o tom de ponto de órgão e ruído, ou uma combinação dos tons, o tom de ponto de órgão e ruído como o sinal de áudio. sinal fornecido ao usuário.

A seção de determinação da ordem de estimulação 214 determina a ordem do sinal de áudio em relação às bandas de frequência predeterminadas, levando em consideração a seleção do usuário, o grau de perda auditiva do usuário que requer tratamento ou uma banda de frequência predeterminada adjacente.

Vantajosamente, a seção de determinação da ordem de estimulação 214 pode determinar a ordem na qual o sinal de áudio é distribuído em uma sequência começando em uma banda de frequência correspondente à região mais danificada da célula ciliada. No entanto, deve-se ter em mente que a ordem de depósito especificada não se limita apenas a esta ordem. Por exemplo, o sinal de áudio pode ser apresentado numa ordem aleatória ou pode ser apresentado simultaneamente em todas as bandas de frequência especificadas.

A seção de geração de sinal de áudio 216 produz um sinal de áudio com intensidade, tipo e ordem predeterminados. No caso em que existem bandas de frequência predeterminadas e os sinais de áudio nas bandas de frequência predeterminadas são emitidos individualmente, a temporização de cada sinal de áudio pode ser especificada. A seção de temporização 218 determina a temporização de cada sinal de áudio e controla a seção de geração de sinal de áudio 216 de modo que a seção de geração de sinal de áudio 216, após a conclusão da temporização de sinal de áudio correspondente, prossiga para gerar um sinal de áudio na próxima banda de frequência predeterminada ou para de gerar um sinal de áudio.

De acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção, a seção de geração de UI 200 exibe informações na interface do modelo coclear quando um sinal de áudio é emitido para tratar a audição do usuário, em que o usuário vê visualmente se o sinal de áudio é emitido ou não e obtém informações sobre sua intensidade, tipo, etc.

Por exemplo, a seção de geração de UI 200 pode alterar a cor ou o tamanho da imagem 300 de uma região de células ciliadas correspondente a uma banda de frequência (banda de frequência predeterminada) do sinal de áudio atualmente emitido pelo controlador 230.

No caso em que o sinal de áudio é um tom modulado em amplitude, a seção geradora de UI 200 pode alterar a cor ou o tamanho da imagem da região de célula ciliada correspondente 300 de forma síncrona com as alterações na amplitude do tom modulado em amplitude.

No caso em que o sinal de áudio é um tom modulado em frequência, a seção geradora de UI 200 pode alterar a cor ou o tamanho da imagem da região de células ciliadas correspondente 300 em sincronização com as alterações na frequência do tom modulado em frequência.

No caso em que o sinal de áudio é um tom de ponto de órgão ou um tom de pulso, a seção geradora de UI 200 pode alterar a cor ou o tamanho da imagem da região de célula ciliada correspondente 300 de forma síncrona com alterações no tom de ponto de órgão ou tom de pulso.

De acordo com uma modalidade exemplificativa da presente invenção, um usuário pode testar intuitivamente, utilizando uma interface de modelo coclear, a melhoria auditiva em cada uma das regiões das células ciliadas.

A seção de geração de UI 200 inclui uma interface de modelo coclear que permite exibir uma imagem de região de células ciliadas 300 de uma determinada banda de frequência determinada de acordo com um diagnóstico auditivo, separada de outras imagens de regiões de células ciliadas. Além disso, a seção de geração de UI 200 permite exibir uma imagem 300 da área danificada da célula ciliada com alterações de cor ou tamanho que muda de acordo com o grau de dano.

A seção de geração de UI 200 altera a cor ou o tamanho da imagem de região de células ciliadas correspondente 300 de acordo com o grau de melhoria auditiva em cada uma das regiões de células ciliadas pela estimulação acima usando um sinal de áudio (doravante denominado "sinal de áudio de estimulação" ), para que o usuário possa verificar a melhora da acuidade auditiva.

Melhorias na acuidade auditiva podem ser detectadas medindo repetidamente o limiar auditivo em uma determinada banda de frequência.

A FIG. 4 é um fluxograma de um método de diagnóstico auditivo de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção. Aqui, a seção de exibição 232 do dispositivo de estimulação de células ciliadas é configurada como uma tela sensível ao toque.

Referindo-nos agora à FIG. 4, é mostrado que quando um usuário deseja ter sua audição diagnosticada, na etapa S400, o dispositivo de estimulação de células ciliadas exibe a interface do modelo coclear mostrada na FIG. 3 na tela de toque 232. B Em neste caso, utiliza-se uma interface de modelo coclear, que possui múltiplas imagens de áreas da célula ciliada sensorial, sendo possível distinguir visualmente as bandas de frequência obtidas pela divisão da faixa de frequências médias com resolução máxima de 1/24 de oitava.

Na operação S402, é determinado se o usuário selecionou ou não a imagem da região de células ciliadas 300 exibida na interface do modelo de cóclea.

Na etapa S404, quando o usuário selecionou uma imagem de região de célula ciliada 300, um sinal de áudio de banda de frequência correspondente à região de célula ciliada associada à imagem selecionada 300 é emitido.

Na etapa S406, o dispositivo de estimulação de células ciliadas determina se a informação de resposta do usuário foi recebida ou não de acordo com o sinal de áudio.

O usuário pode ajustar o nível de volume caso não ouça o bipe e fornecer feedback na intensidade com que começa a ouvir o bipe.

Na etapa S408, a informação de resposta é armazenada como um limiar auditivo numa banda de frequência correspondente a cada sinal sonoro.

Na etapa S410, o dispositivo de estimulação de células ciliadas compara o limiar auditivo do usuário com um limiar auditivo de referência após a conclusão da entrada da informação de resposta.

Na etapa S412, comparando os resultados, é determinada uma banda de frequência predeterminada na qual é necessária a estimulação com um sinal de áudio.

Na etapa S414, as informações referentes à banda de frequência especificada são armazenadas na memória 208. Neste caso, as informações referentes à banda de frequência especificada podem conter informações de identificação do usuário, informações referentes ao limiar auditivo na banda de frequência em que a audição é diagnosticada, informações quanto à ordem de aplicação do sinal de acordo com o grau de dano e assim por diante.

No caso em que os sinais de áudio correspondem a uma divisão de bandas de frequência com resolução de 1/24 de oitava, pode ser determinada uma determinada banda de frequência em cada uma das bandas de frequência. Contudo, a determinação de uma determinada faixa de frequências não se limita apenas a este caso. Em particular, uma faixa específica de bandas de frequência em que os limiares auditivos médios estão acima dos valores de referência pode ser definida como uma determinada banda de frequência. Por exemplo, no caso da medição da acuidade auditiva utilizando cada sinal de áudio correspondente às faixas de frequência de 5.920 Hz a 6.093 Hz (primeiro intervalo), de 6.093 Hz a 6.272 Hz (segundo intervalo), ou de 6.272 Hz a 6.456 Hz (terceiro intervalo), intervalo) obtido Ao dividir a faixa de frequência média com resolução de 1/24 de oitava, uma determinada faixa de frequência pode ser determinada em cada um dos intervalos ou em um novo intervalo com os três intervalos acima, ou seja, de 5920 Hz a 6456 Hz.

A FIG. 5 é um fluxograma de um método para estimular uma célula ciliada de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

O dispositivo para estimular a célula sensorial capilar determina a intensidade, tipo, ordem, etc. (sinal) de uma banda de frequência predeterminada após determinar a banda de frequência predeterminada de acordo com o acima e emite um sinal de áudio para melhorar a audição do usuário de acordo com os resultados obtidos.

Referindo-nos agora à FIG. 5, é mostrado que na etapa S502, o dispositivo de estimulação de células ciliadas lê informações relativas a uma determinada banda de frequência da memória 208 e então determina a intensidade do sinal de áudio da determinada banda de frequência quando o usuário na etapa S500 solicita o sinal sonoro.

Nas operações S504 e S506 são determinados o tipo e a ordem do sinal sonoro.

Como já mencionado aqui acima, a ordem do sinal sonoro pode ser determinada de acordo com o grau de dano ou pode ser determinada de modo que o sinal sonoro seja emitido aleatoriamente ou aplicado simultaneamente a todas as áreas.

Na etapa S508, um sinal sonoro é emitido de acordo com a intensidade, tipo e ordem de entrega determinados (encontrados).

Na operação S510, no caso em que o sinal sonoro é emitido de acordo com o grau de dano ou é emitido aleatoriamente, o dispositivo estimulador de células ciliadas determina se o tempo do sinal sonoro expirou ou não.

Na etapa S512, quando o tempo de alimentação termina, o sinal de áudio da próxima banda de frequência predeterminada começa a ser emitido.

Por outro lado, quando um sinal de áudio é emitido, o dispositivo de estimulação de células ciliadas sincroniza a interface do modelo coclear com mudanças na amplitude, frequência ou período dos pulsos de sinal de áudio e altera a cor ou tamanho da imagem da região de células ciliadas 300. na interface do modelo da cóclea de acordo com essas alterações.

O método de estimulação de células ciliadas de acordo com esta modalidade pode ser implementado utilizando um computador ou um terminal portátil do usuário, ou pode ser implementado em um hospital ou similar. Além disso, este método pode ser implementado remotamente num local remoto utilizando uma rede de comunicações.

A FIG. 6 ilustra um sistema de filas para melhorar a audição de acordo com uma modalidade exemplar da presente invenção.

Como mostrado na FIG. 6, o sistema de enfileiramento de aprimoramento auditivo desta modalidade compreende um servidor de aprimoramento auditivo 600 conectado eletricamente a pelo menos um usuário (cliente) 602 usando uma rede de comunicações. Aqui, a rede de comunicação inclui uma rede de comunicação com fio tendo a Internet e uma linha de comunicação privada tendo a Internet sem fio, uma rede de comunicação móvel e uma rede de comunicação por satélite.

O servidor de aprimoramento auditivo 600 cria um aplicativo para gerar a interface do modelo coclear mostrada na Figura 3 para o usuário (cliente) 602 de acordo com a solicitação do usuário. Neste caso, o servidor de aprimoramento auditivo 600 pode criar o aplicativo usando vários métodos, tal como um método de download ou um método para incorporar o aplicativo em uma página da web e semelhantes.

No caso em que o usuário seleciona imagem específicaárea da célula ciliada 300 usando a interface do modelo coclear, o aplicativo emite um sinal de áudio de banda de frequência correspondente à área da célula ciliada selecionada pelo usuário.

Então, quando o usuário 602 insere informações de feedback em relação ao ponto de intensidade no qual o sinal de áudio não é ouvido, utilizando o ajuste de nível de volume de áudio, essas informações de feedback são fornecidas ao servidor de aprimoramento auditivo 600.

O servidor de aprimoramento auditivo 600 tem uma seção de detecção de área de estimulação, como mostrado nas Figuras 1 e 2, e determina uma banda de frequência predeterminada na qual o tratamento é necessário usando as informações de resposta do usuário recebidas.

Além disso, o servidor de aprimoramento auditivo 600 armazena informações relativas a uma determinada banda de frequência, determina a intensidade, o tipo, a ordem de entrega e semelhantes. sinal de uma determinada banda de frequência de acordo com a solicitação do usuário e fornece um sinal de áudio de uma determinada banda de frequência ao usuário (cliente) 602 através da rede de comunicação de acordo com os resultados determinados (obtidos).

O usuário (cliente) 602 pode ter um terminal que processa a aplicação e possui um alto-falante e é computador desktop, computador portátil (laptop), terminal de comunicação móvel, etc.

O usuário (cliente) 602 estimula sua célula ciliada por meio de um sinal de áudio gerado pelo servidor de aprimoramento auditivo 600.

O grau de melhoria auditiva proporcionado pelo dispositivo de estimulação de células ciliadas da presente invenção pode ser testado experimentalmente.

A Figura 7 mostra um gráfico dos resultados de um teste de audição pura para um sujeito. Em particular, a Figura 7 mostra os resultados do teste auditivo obtidos pelo exame da audição na faixa de 2.000 Hz a 8.000 Hz com resolução de 1/24 de oitava usando a seção de diagnóstico auditivo.

Como mostrado na Figura 7, orelha direita A pessoa examinada apresenta perda auditiva do tipo plana na faixa de frequência de 3.000 Hz a 7.000 Hz.

A FIG. 8 mostra uma banda de frequência alvo determinada para um sujeito com os resultados mostrados na FIG. 7. Em particular, a faixa de frequência de 5.920 Hz a 6.840 Hz, com um limiar auditivo de aproximadamente 50 dBNA, é determinada como a banda alvo para o sujeito com os resultados mostrados na FIG. 7.

Um sinal de áudio, tal como um tom modulado em frequência ou um tom de banda estreita modulado em amplitude associado a uma certa banda de frequência predeterminada mostrada na Figura 8, foi apresentado ao ouvido direito durante 30 minutos de manhã e à noite durante 15 dias. Neste caso, o sinal sonoro tem intensidade de 5 dBSL (SL - nível de sensação) a 10 dBSL.

A Figura 9 mostra a regulação da estimulação com sinal de áudio. Especificamente, a acuidade auditiva foi medida antes da estimulação do sinal sonoro (caso 1), após 5 dias de estimulação do sinal sonoro (caso 2) e após 15 dias de estimulação do sinal sonoro (caso 3), e os limiares auditivos medidos correspondentes foram comparados.

Em cada um desses casos, a acuidade auditiva foi medida 10 vezes com resolução de 1/24 de oitava e, em seguida, foi calculada a média dos resultados da medição para eliminar erros experimentais.

A FIG. 10 mostra uma tabela comparando os resultados das medições auditivas antes do tom de estimulação ser aplicado na orelha direita e depois do tom de estimulação ser aplicado na orelha direita por 10 dias.

A FIG. 11 mostra uma tabela comparando os resultados das medições auditivas após a aplicação de um tom de estimulação na orelha direita por 10 dias e após a aplicação de um tom de estimulação na orelha direita por 15 dias.

Se observarmos as figuras 10 e 11, podemos observar que o limiar auditivo em uma determinada faixa de frequência torna-se menor após a aplicação de um sinal de estimulação auditiva, ou seja, a audição melhora.

A Figura 12 mostra um gráfico do limiar auditivo da orelha direita antes e após a estimulação com sinal de áudio.

Conforme mostrado na Figura 12, o limiar auditivo (orelha direita) na faixa de frequência de 5.920 Hz a 6.840 Hz antes da estimulação de áudio é de 45,4 dBNA. Porém, o limiar auditivo nesta faixa de frequência após estimulação com sinal de áudio por 10 dias passa a ser igual a 38,2 dBNA, ou seja, o limiar auditivo diminui. Além disso, o limiar auditivo após estimulação com sinal de áudio por 15 dias passa a ser igual a 34,2 dBNA, ou seja, o limiar auditivo diminui ainda mais.

A Figura 13 apresenta o procedimento para verificação da manutenção continuada do estado de melhora auditiva após a cessação do sinal de estimulação auditiva na orelha direita.

A audição foi medida entre 5 e 15 dias após a cessação do sinal de estimulação auditiva.

A FIG. 14 mostra uma tabela de resultados de medição auditiva após a interrupção do sinal de estimulação de áudio na orelha direita. A FIG. 15 mostra um gráfico correspondente à tabela mostrada na FIG. 14.

Com referência às Figuras 14 e 15, pode-se observar que o efeito de melhoria da audição persiste após o sinal de estimulação de áudio ser interrompido. Além disso, pode-se observar que a acuidade auditiva melhora em aproximadamente 7,9 dB após 18 dias da cessação do sinal de estimulação auditiva.

Deve ser entendido que qualquer referência neste relatório descritivo a “uma modalidade”, “uma modalidade”, “uma modalidade exemplar” ou semelhante. significa que sinal específico, a peça ou característica descrita com referência à modalidade especificada está incluída em pelo menos uma modalidade da invenção. O aparecimento de tais referências em várias partes do relatório descritivo não significa necessariamente que todas elas se referem à mesma modalidade. Além disso, quando um recurso, recurso ou característica específico é descrito com referência a uma das modalidades, pode-se presumir que aqueles versados ​​na técnica podem aplicar tal recurso, recurso ou característica a qualquer outra das modalidades.

Embora tenham sido descritas modalidades preferidas da invenção, é claro que alterações e adições podem ser feitas a ela pelos versados ​​na técnica sem sair do escopo das reivindicações.

ALEGAR

1. Método de estimulação da área das células sensoriais capilares por meio de estimulação sonora, que inclui as seguintes operações:

(a) selecionar uma faixa de frequência correspondente à área danificada das células sensoriais ciliadas com alto limiar auditivo;

(b) determinar uma faixa de frequência correspondente à área danificada das células sensoriais ciliadas como uma faixa de frequência pré-determinada;

(c) entregar um sinal de áudio com uma intensidade predeterminada em uma banda de frequência predeterminada para estimular a área danificada das células ciliadas sensoriais,

em que a operação (a) inclui:

utilizar uma interface de modelo coclear com imagens da região de células ciliadas divididas de acordo com uma resolução de 1/k oitava, onde k é um número inteiro positivo maior que 2;

gerar um sinal de áudio de uma banda de frequência correspondente à imagem selecionada da região de células ciliadas, no caso em que o usuário seleciona pelo menos uma imagem da região de células ciliadas, e determinar um limiar auditivo usando as informações de resposta de acordo com a saída sinal de áudio,

em que o sinal de áudio corresponde a pelo menos um sinal selecionado do grupo que consiste em um tom modulado em amplitude, um tom modulado em frequência, um tom pulsado e um ruído de banda estreita modulado em amplitude ou uma combinação de tons;

além disso, na operação (c) o sinal sonoro é gerado com intensidade determinada pelo limiar auditivo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no caso em que múltiplas áreas de células sensoriais ciliadas são danificadas, na etapa (b) a faixa de bandas de frequência correspondente às áreas danificadas localizadas continuamente é determinada como uma banda de frequência predeterminada.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando uma pluralidade de bandas de frequência predeterminadas são determinadas, na etapa (c) um sinal de áudio é emitido de acordo com o grau de dano ou um sinal de áudio aleatório é emitido.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando uma pluralidade de bandas de frequência predeterminadas é determinada, na etapa (c) um sinal de áudio é fornecido simultaneamente em todas as bandas de frequência predeterminadas.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual k é selecionado entre valores de 3 a 24.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (b) a banda de frequência da região das células sensoriais ciliadas na qual o limiar auditivo excede um determinado valor de referência é determinada como uma determinada banda de frequência,

em que o referido método fornece adicionalmente:

(d) gerar uma imagem da região de células ciliadas correspondente à banda de frequência predeterminada previamente determinada, em que a imagem de saída da região de células ciliadas é observada visualmente.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que na etapa (c) o sinal sonoro é emitido com uma intensidade acima do limiar auditivo em uma quantidade de 3 dB a 20 dB.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que fornece adicionalmente:

Produzir uma imagem da região das células ciliadas correspondente à banda de frequência do sinal de áudio, no caso em que o sinal de áudio é um sinal de tom modulado em amplitude, e o grau de mudança no sinal de tom modulado em amplitude é observado visualmente no imagem da região das células ciliadas.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que fornece adicionalmente:

gerar uma imagem da região da célula ciliada correspondente à banda de frequência do sinal de tom modulado em frequência, no caso em que o sinal de áudio corresponde ao sinal de tom modulado em frequência, e o grau de mudança do sinal de tom modulado em frequência é observado visualmente na imagem da região das células ciliadas.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o sinal de tom modulado em frequência tem uma resolução inferior a 1/3 de oitava.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que fornece adicionalmente:

Produzir uma imagem de uma região de células ciliadas correspondente a uma banda de frequência do sinal de áudio no caso em que o sinal de áudio corresponde a um sinal de tom pulsado, em que a determinação é feita usando uma imagem de uma região de células ciliadas na qual o sinal de áudio corresponde para um sinal de tom pulsado.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a imagem da região das células ciliadas tem uma cor ou tamanho que muda dependendo da melhora no grau de audição.

O registro de duas modalidades sensoriais – audição e equilíbrio – ocorre no ouvido. Ambos os órgãos (audição e equilíbrio) formam o vestíbulo na espessura do osso temporal (vestíbulo) e um caracol (cóclea)- órgão vestibulococlear. As células receptoras (ciliadas) (Fig. 11-1) do órgão da audição estão localizadas no canal membranoso da cóclea (órgão de Corti), e o órgão de equilíbrio (aparelho vestibular) nas estruturas do vestíbulo - o canais semicirculares, o utrículo (utrículo) e uma bolsa (sáculo).

Arroz. 11-1. Órgão vestibulococlear e áreas receptoras(canto superior direito, escurecido) órgãos de audição e equilíbrio. O movimento da perilinfa da janela oval para a redonda é indicado por setas

AUDIÇÃO

ÓRGÃO AUDITIVO anatomicamente consiste no ouvido externo, médio e interno.

Ouvido externo representado pela aurícula e conduto auditivo externo.

Ouvido médio. Sua cavidade se comunica com a nasofaringe pela tuba auditiva (auditiva) e é separada do conduto auditivo externo por uma membrana timpânica de 9 mm de diâmetro, e do vestíbulo e escala do tímpano da cóclea por janelas ovais e redondas, respectivamente. Tímpano transmite vibrações sonoras para três pequenos interconectados ossículos auditivos: martelo preso a tímpano, e o estribo - para a janela oval. Esses ossos vibram em uníssono e amplificam o som vinte vezes. A tuba auditiva mantém a pressão do ar na cavidade do ouvido médio à pressão atmosférica.

Ouvido interno. A cavidade do vestíbulo, escala timpânica e vestibular da cóclea (Fig. 11-2) são preenchidas com perilinfa, e os canais semicirculares, utrículo, sáculo e ducto coclear (canal membranoso da cóclea) localizados na perilinfa são preenchidos com endolinfa. Existe um potencial elétrico entre a endolinfa e a perilinfa - cerca de +80 mV (potencial intracoclear ou endococlear).

❖ Endolinfa- líquido viscoso, preenche o canal membranoso da cóclea e é conectado através de um canal especial (ductus reuniens) com endolinfa do aparelho vestibular. A concentração de K+ na endolinfa é 100 vezes maior que no líquido cefalorraquidiano (LCR) e na perilinfa; a concentração de Na+ na endolinfa é 10 vezes menor que na perilinfa.

❖ Perilinfa sua composição química é próxima da do plasma sanguíneo e do líquido cefalorraquidiano e ocupa uma posição intermediária entre eles em termos de conteúdo protéico.

❖ Potencial endococlear. O canal membranoso da cóclea está carregado positivamente (+60-+80 mV) em relação às outras duas escalas. A fonte desse potencial (endococlear) é a estria vascular. As células ciliadas são polarizadas pelo potencial endococlear a um nível crítico, o que aumenta sua sensibilidade ao estresse mecânico.

Uligka e órgão de Corti

Lesma- canal ósseo torcido em espiral - forma 2,5 cachos com cerca de 35 mm de comprimento. As membranas basilar (principal) e vestibular, localizadas dentro do canal coclear, dividem-se

Arroz. 11-2. Canal membranoso e órgão espiral de Corti. O canal coclear é dividido em escala timpânica e canal vestibular e canal membranoso (escala média), onde está localizado o órgão de Corti. O canal membranoso é separado da rampa do tímpano por uma membrana basilar. Contém processos periféricos de neurônios do gânglio espiral, formando contatos sinápticos com células ciliadas externas e internas

A cavidade do canal é dividida em três partes: escala do tímpano (escala do tímpano), escala vestibular (escala vestibuli) e canal membranoso da cóclea (escala mídia, escala média, ducto coclear). A endolinfa preenche o canal membranoso da cóclea e a perilinfa preenche a escala vestibular e timpânica. No canal membranoso da cóclea, na membrana basilar, existe um aparelho receptor da cóclea - o órgão de Corti (espiral). Órgão de corti(Figs. 11-2 e 11-3) contém diversas fileiras de células ciliadas e de suporte. Todas as células estão ligadas à membrana basilar, as células ciliadas estão conectadas à membrana tegumentar com sua superfície livre.

Arroz. 11-3. Células receptoras capilares do órgão de Corti

Células ciliadas- células receptoras do órgão de Corti. Eles formam contatos sinápticos com os processos periféricos dos neurônios sensoriais do gânglio espiral. Existem células ciliadas internas e externas, separadas por um espaço livre de células (túnel).

❖ Células ciliadas internas formar uma linha. Em sua superfície livre existem 30-60 microprocessos imóveis - estereocílios, passando pela membrana tegumentar. Os estereocílios estão dispostos em semicírculo (ou em forma de V), abertos para as estruturas externas do órgão de Corti. Total São cerca de 3.500 células, elas formam aproximadamente 95% das sinapses com os processos dos neurônios sensoriais do gânglio espiral.

❖ Células ciliadas externas dispostos em 3-5 fileiras e também possuem estereocílios. Seu número chega a 12 mil, mas juntos não formam mais que 5% das sinapses com fibras aferentes. No entanto, se as células externas estiverem danificadas, mas as células internas estiverem intactas, ainda ocorrerá perda auditiva perceptível. Talvez as células ciliadas externas controlem de alguma forma a sensibilidade das células ciliadas internas para diferentes níveis de som.

membrana basilar, separando a escala média e a escala do tímpano, contém até 30 mil fibras basilares provenientes de haste de osso caramujos (modíolo) em direção à sua parede externa. As fibras basilares - firmes, elásticas, semelhantes a juncos - estão fixadas à diáfise da cóclea em apenas uma extremidade. Como resultado, as fibras basilares podem vibrar harmoniosamente. Comprimento da fibra basilar aumenta da base ao ápice da cóclea - o helicotrema. Na área das janelas ovais e redondas seu comprimento é de cerca de 0,04 mm, na área do helicotrema são 12 vezes mais longos. Diâmetro das fibras basilares diminui da base ao topo da cóclea cerca de 100 vezes. Como resultado, as fibras basilares curtas próximas à janela oval vibram melhor em altas frequências, enquanto as fibras longas próximas ao helicotrema vibram melhor em baixas frequências (Fig. 11-4). Consequentemente, a ressonância de alta frequência da membrana basilar ocorre perto da base, onde as ondas sonoras entram na cóclea através da janela oval, e a ressonância de baixa frequência ocorre perto do helicotrema.

Condução do som para a cóclea

A cadeia de transmissão da pressão sonora é assim: membrana timpânica - martelo - bigorna - estribo - membrana da janela oval - perilinfa - membranas basilar e tectorial - membrana da janela redonda (ver Fig. 11-1). Quando o estribo é deslocado, a perilinfa se move ao longo da escala vestibular e depois através do helicotrema ao longo da escala do tímpano até a janela redonda. O fluido deslocado pelo deslocamento da membrana da janela oval cria excesso de pressão no canal vestibular. Sob a influência desta pressão, a membrana basilar move-se em direção à escala do tímpano. A reação oscilatória na forma de onda se propaga da membrana basilar até o helicotrema. O deslocamento da membrana tectorial em relação às células ciliadas sob a influência do som provoca sua excitação. A reação elétrica resultante (efeito microfone) repete a forma do sinal sonoro.

Movimento ondas sonoras na cóclea

Quando a sola do estribo se move para dentro contra a janela oval, a janela redonda se projeta para fora porque a cóclea é cercada por tecido ósseo em todos os lados. O efeito inicial de uma onda sonora que entra na janela oval se manifesta na deflexão da membrana basilar na base da cóclea na direção do redondo

Arroz. 11-4. A natureza das ondas ao longo da membrana basilar. A, B e C mostram a escala vestibular (superior) e a escala timpânica (inferior) na direção da oval (canto superior esquerdo) através do helicotrema (direita) até a janela redonda (canto inferior esquerdo); a membrana basilar em AG é a linha horizontal que divide as escadas nomeadas. A escada central não é considerada no modelo. Esquerda: movimento de ondas altas (A), médio- (B) e baixa frequência (EM) sons ao longo da membrana basilar. Na direita: correlação entre frequência sonora e amplitude de vibração da membrana basilar dependendo da distância da base da cóclea

janela. Contudo, a tensão elástica das fibras basilares cria uma onda de fluido que corre ao longo da membrana basilar na direção do helicotrema (Fig. 11-4).

Cada onda começa relativamente fraca, mas torna-se mais forte quando atinge a parte da membrana basilar onde a ressonância da própria membrana se torna igual à frequência da onda sonora. Neste ponto, a membrana basilar pode vibrar livremente para frente e para trás, ou seja, a energia da onda sonora é dissipada, a onda é interrompida neste ponto e perde a capacidade de se mover ao longo da membrana basilar. Assim, uma onda sonora de alta frequência percorre uma curta distância ao longo da membrana basilar antes de atingir seu ponto de ressonância e desaparecer; as ondas sonoras de média frequência viajam aproximadamente até a metade e depois param; finalmente, ondas sonoras de frequência muito baixa viajam ao longo da membrana quase até o helicotrema.

Ativação de células ciliadas

Os estereocílios fixos e elásticos são direcionados para cima a partir da superfície apical das células ciliadas e penetram na membrana tegumentar (Fig. 11-3). Ao mesmo tempo, a parte basal das células receptoras capilares é fixada às fibras basilares contendo

membrana As células ciliadas são excitadas assim que a membrana basilar começa a vibrar junto com as células ligadas a ela e a membrana de cobertura. E essa excitação das células ciliadas (geração de potencial receptor) começa nos estereocílios.

Potencial do receptor. A tensão resultante nos estereocílios causa transformações mecânicas que abrem de 200 a 300 canais de cátions. Os íons K+ da endolinfa entram no estereocílio, causando despolarização da membrana das células ciliadas. Nas sinapses entre a célula receptora e a terminação nervosa aferente, um neurotransmissor de ação rápida, o glutamato, é liberado, interage com os receptores de glutamato, despolariza a membrana pós-sináptica e gera potenciais de ação.

Sensibilidade direcional. Quando as fibras basilares se curvam em direção à escala vestibular, as células ciliadas se despolarizam; mas quando a membrana basilar se move na direção oposta, elas se tornam hiperpolarizadas (a mesma sensibilidade direcional, que determina a resposta elétrica da célula receptora, é característica das células ciliadas do órgão de equilíbrio, ver Fig. 11.7A).

Detecção de características sonoras

Frequência a onda sonora está rigidamente “ligada” a uma área específica da membrana basilar (ver Fig. 11-4). Além disso, há uma organização espacial das fibras nervosas ao longo de toda a via auditiva - da cóclea ao córtex cerebral. Registro de sinais no trato auditivo tronco cerebral e no campo auditivo do córtex cerebral mostra que existem neurônios cerebrais especiais excitados por frequências sonoras específicas. Portanto, o principal método utilizado pelo sistema nervoso para determinar as frequências sonoras é determinar qual parte da membrana basilar é mais estimulada - o chamado “princípio do lugar”.

Volume. O sistema auditivo usa vários mecanismos para determinar o volume.

❖ O som alto aumenta a amplitude das vibrações da membrana basilar, o que aumenta o número de células ciliadas excitadas, e isso leva à soma espacial dos impulsos e à transmissão da excitação ao longo de muitas fibras nervosas.

❖ As células ciliadas externas não são excitadas até que a vibração da membrana basilar atinja uma alta intensidade

intensidade. A estimulação destas células pode ser avaliada pelo sistema nervoso como uma indicação de um som verdadeiramente alto. ❖ Estimativa de volume. Entre força física som e seu volume aparente não há relação proporcional direta, ou seja, a sensação de aumento do volume do som não é estritamente paralela ao aumento da intensidade do som (nível de potência sonora). Para estimar o nível de potência sonora, use o indicador logarítmico da intensidade sonora real: aumento de 10 vezes na energia sonora - 1 branco(B). 0,1 B é chamado decibel(dB) 1 dB - aumentar energia sonora 1,26 vezes - intensidade sonora relativa ao limiar (2x10 -5 dyn/cm 2) (1 dyn = 10 -5 N). Na percepção sonora normal durante a comunicação, uma pessoa pode distinguir mudanças na intensidade sonora de 1 dB.

Vias e centros auditivos

Na Fig. A Figura 11-5A mostra um diagrama simplificado das principais vias auditivas. Aferente fibras nervosas da cóclea entram no gânglio espiral e dele entram nos núcleos cocleares dorsal (posterior) e ventral (anterior) localizados na parte superior medula oblonga. Aqui, as fibras nervosas ascendentes formam sinapses com os neurônios segunda ordem, cujos axônios

Arroz. 11-5. A. Principais vias auditivas(visão posterior do tronco cerebral, cerebelo e córtex cerebral removidos). B. Córtex auditivo

em parte passam para o lado oposto aos núcleos da azeitona superior, e em parte terminam nos núcleos da azeitona superior do mesmo lado. Dos núcleos olivares superiores, o trato auditivo ascende através do trato lemniscal lateral; algumas das fibras terminam nos núcleos lemniscais laterais, e a maioria dos axônios contorna esses núcleos e segue para o colículo inferior, onde todas ou quase todas as fibras auditivas formam sinapses. A partir daqui, a via auditiva passa para o corpo geniculado medial, onde todas as fibras terminam nas sinapses. A via auditiva finalmente termina no córtex auditivo, localizado principalmente no giro superior do lobo temporal (Fig. 11.5B). A membrana basilar da cóclea em todos os níveis da via auditiva é apresentada na forma de determinados mapas de projeção de várias frequências. Já ao nível do mesencéfalo surgem neurónios que detectam vários sinais sonoros baseados nos princípios da inibição lateral e recorrente.

Córtex auditivo

As áreas de projeção do córtex auditivo (Fig. 11-5B) estão localizadas não apenas na parte superior do giro temporal superior, mas também se estendem para o lado externo do lobo temporal, capturando parte do córtex insular e do opérculo parietal.

Córtex auditivo primário recebe sinais diretamente do corpo geniculado interno (medial), enquanto área de associação auditiva excitado secundariamente por impulsos do córtex auditivo primário e áreas talâmicas que margeiam o corpo geniculado medial.

Mapas tonotópicos. Em cada um dos 6 mapas tonotópicos, os sons de alta frequência excitam os neurônios na parte de trás do mapa, enquanto os sons de baixa frequência excitam os neurônios na frente do mapa. Supõe-se que cada área separada percebe sua própria características específicas som. Por exemplo, um grande mapa no córtex auditivo primário discrimina quase inteiramente os sons que parecem agudos para o sujeito. Outro mapa é usado para determinar a direção da chegada do som. Algumas áreas do córtex auditivo detectam qualidades especiais de sinais sonoros (por exemplo, início inesperado de sons ou modulações de sons).

Faixa de frequência de áudio, aos quais os neurônios do córtex auditivo respondem de forma mais estreita do que os neurônios do gânglio espiral e do tronco cerebral. Isto é explicado, por um lado, pelo alto grau de especialização dos neurônios corticais e, por outro lado, pelo fenômeno de inibição lateral e recorrente, que potencializa a

a capacidade decisiva dos neurônios de perceber a frequência sonora necessária.

Determinando a direção do som

Direção da fonte sonora. Dois ouvidos trabalhando em uníssono podem detectar a origem de um som pela diferença de volume e pelo tempo que leva para atingir ambos os lados da cabeça. Uma pessoa determina o som que chega até ela de duas maneiras. O intervalo de tempo entre a chegada do som em um ouvido e no ouvido oposto. O som viaja primeiro até o ouvido mais próximo da fonte sonora. Os sons de baixa frequência envolvem a cabeça devido ao seu comprimento considerável. Se a fonte sonora estiver localizada na linha média, na frente ou atrás, mesmo um deslocamento mínimo da linha média será percebido por uma pessoa. Essa comparação sutil da diferença mínima no tempo de chegada do som é realizada pelo sistema nervoso central nos pontos para onde convergem os sinais auditivos. Esses pontos de convergência são a oliva superior, o colículo inferior e o córtex auditivo primário. A diferença entre a intensidade dos sons nos dois ouvidos. Em altas frequências sonoras, o tamanho da cabeça excede visivelmente o comprimento da onda sonora, e a onda é refletida pela cabeça. Isso resulta em uma diferença na intensidade dos sons que chegam aos ouvidos direito e esquerdo.

Sensações auditivas

Alcance de frequência, que uma pessoa percebe inclui cerca de 10 oitavas da escala musical (de 16 Hz a 20 kHz). Essa faixa diminui gradativamente com a idade devido à diminuição da percepção das altas frequências. Discriminação de frequência sonora caracterizado por uma diferença mínima de frequência entre dois sons próximos, que ainda pode ser detectada por uma pessoa.

Limite absoluto sensibilidade auditiva- a intensidade mínima do som que uma pessoa ouve em 50% dos casos quando é apresentada. O limiar auditivo depende da frequência das ondas sonoras. A sensibilidade máxima da audição humana está na região de 500 a 4000 Hz. Dentro desses limites, o som é percebido como tendo energia extremamente baixa. A região de percepção sonora da fala humana está localizada na faixa dessas frequências.

Sensibilidadepara frequências sonoras abaixo de 500 Hz diminui progressivamente. Isso protege a pessoa da possível sensação constante de vibrações e ruídos de baixa frequência produzidos por seu próprio corpo.

ORIENTAÇÃO ESPACIAL

A orientação espacial do corpo em repouso e em movimento é amplamente assegurada pela atividade reflexa originada no aparelho vestibular do ouvido interno.

Aparelho vestibular

O aparelho vestibular (vestibular), ou órgão de equilíbrio (Fig. 11-1), está localizado na parte petrosa do osso temporal e consiste nos labirintos ósseo e membranoso. Labirinto ósseo - sistema de dutos semicirculares (canais semicirculares) e a cavidade que se comunica com eles - o vestíbulo (vestíbulo). Labirinto membranoso- um sistema de tubos e bolsas de paredes finas localizados dentro do labirinto ósseo. Nas ampolas ósseas, os canais membranosos se expandem. Em cada extensão ampular do canal semicircular existem vieiras(crista ampular). No vestíbulo do labirinto membranoso, formam-se duas cavidades interligadas: pequena mãe, no qual os canais semicirculares membranosos se abrem, e bolsa. As áreas sensíveis destas cavidades são pontos. Os canais semicirculares membranosos, o utrículo e o saco são preenchidos com endolinfa e comunicam-se com a cóclea, bem como com o saco endolinfático localizado na cavidade craniana. Vieiras e manchas – áreas receptivas órgão vestibular- contém células ciliadas receptoras. Os movimentos rotacionais são registrados nos canais semicirculares (aceleração angular), no útero e bolsa - aceleração linear.

Pontos sensíveis e vieiras(Figura 11-6). O epitélio das manchas e vieiras contém células ciliadas sensoriais e células de suporte. O epitélio das manchas é coberto por uma membrana otolítica gelatinosa contendo otólitos - cristais de carbonato de cálcio. O epitélio de vieira é circundado por uma cúpula transparente gelatinosa (Fig. 11-6A e 11-6B), que se move facilmente com os movimentos da endolinfa.

Células ciliadas(Fig. 11-6 e 11-6B) estão localizados nas cristas de cada ampola dos canais semicirculares e nas manchas dos sacos vestibulares. As células receptoras capilares na parte apical contêm 40-110 fios de cabelo imóveis (estereocílios) e um cílio móvel (cinocílio), localizado na periferia do feixe de estereocílios. Os estereocílios mais longos estão localizados próximos ao cinocílio, e o comprimento do restante diminui com a distância do cinocílio. As células ciliadas são sensíveis à direção do estímulo (sensibilidade direcional, veja a fig. 11-7A). Quando o efeito irritante é direcionado dos estereocílios para

Arroz. 11-6. Área receptora do órgão de equilíbrio. Seções verticais através do pente (A) e pontos (B, C). OM - membrana otólítica; O - otólitos; PC - célula de suporte; RK - célula receptora

kinocilia, a célula ciliada é excitada (ocorre despolarização). Quando o estímulo é direcionado na direção oposta, a resposta é suprimida (hiperpolarização).

Estimulação dos canais semicirculares

Os receptores dos canais semicirculares percebem aceleração rotacional, ou seja, aceleração angular (Fig. 11-7). Em repouso, há um equilíbrio na frequência dos impulsos nervosos provenientes das ampolas de ambos os lados da cabeça. Uma aceleração angular de cerca de 0,5° por segundo é suficiente para deslocar a cúpula e dobrar os cílios. A aceleração angular é registrada devido à inércia da endolinfa. Quando a cabeça gira, a endolinfa permanece na mesma posição e a extremidade livre da cúpula se desvia na direção oposta à rotação. O movimento da cúpula dobra o cinocílio e os esterocílios embutidos na estrutura gelatinosa da cúpula. A inclinação dos estereocílios em direção ao cinocílio causa despolarização e excitação; a direção oposta da inclinação resulta em hiperpolarização e inibição. Quando excitado, um potencial receptor é gerado nas células ciliadas e a acetilcolina é liberada, o que ativa as terminações aferentes do nervo vestibular.

Arroz. 11-7. Fisiologia registro de aceleração angular. A- diferentes reações das células ciliadas nas vieiras das ampolas dos canais semicirculares horizontais esquerdo e direito ao virar a cabeça. B- Aumentando sucessivamente imagens das estruturas perceptivas da vieira

Reações corporais causadas pela estimulação dos canais semicirculares.

A estimulação dos canais semicirculares provoca sensações subjetivas na forma de tonturas, náuseas e outras reações associadas à excitação do sistema nervoso autônomo. A isso se somam manifestações objetivas na forma de alterações no tônus ​​​​dos músculos oculares (nistagmo) e no tônus ​​​​dos músculos antigravitacionais (reação de queda). Tonturaé uma sensação de tontura e pode causar desequilíbrio e quedas. A direção da sensação de rotação depende de qual canal semicircular foi estimulado. Em cada caso, a tontura é orientada na direção oposta ao deslocamento da endolinfa. Durante a rotação, a sensação de tontura é direcionada no sentido da rotação. A sensação experimentada após a rotação parar é direcionada na direção oposta à rotação real. Como resultado, ocorre tontura reações autonômicas - náuseas, vômitos, palidez, sudorese, e com intensa estimulação dos canais semicirculares é possível queda acentuada INFERNO (colapso).

Nistagmo e distúrbios do tônus ​​muscular. A estimulação dos canais semicirculares provoca alterações no tônus ​​muscular, manifestadas no nistagmo, perturbação dos testes de coordenação e reação de queda.

❖ Nistagmo- espasmos rítmicos dos olhos, consistindo em movimentos lentos e rápidos. Movimentos lentos estão sempre direcionados ao movimento da endolinfa e são uma reação reflexa. O reflexo ocorre nas cristas dos canais semicirculares, os impulsos entram nos núcleos vestibulares do tronco encefálico e de lá são transferidos para os músculos do olho. Movimentos rápidos determinado pela direção do nistagmo; surgem como resultado da atividade do sistema nervoso central (como parte do reflexo vestibular da formação reticular ao tronco cerebral). A rotação no plano horizontal causa nistagmo horizontal, a rotação no plano sagital causa nistagmo vertical, a rotação no plano frontal causa nistagmo rotacional.

❖ Reflexo retificador. A violação do teste de apontar e a reação de queda são o resultado de alterações no tônus ​​​​dos músculos antigravitacionais. O tônus ​​​​dos músculos extensores aumenta no lado do corpo para onde é direcionado o deslocamento da endolinfa e diminui no lado oposto. Portanto, se as forças gravitacionais forem direcionadas para o pé direito, a cabeça e o corpo de uma pessoa se desviam para a direita, deslocando a endolinfa para a esquerda. O reflexo resultante causará imediatamente extensão perna direita e braços e flexão de braço e perna esquerdos, acompanhada de desvio dos olhos para a esquerda. Esses movimentos são um reflexo protetor de endireitamento.

Estimulação do útero e saco

Equilíbrio estático. A mancha do útero, situada horizontalmente em sua superfície inferior, reage à aceleração linear na direção horizontal (por exemplo, na posição deitada); o ponto do sáculo, localizado verticalmente na superfície lateral do saco (Fig. 11-7B), determina a aceleração linear na direção vertical (por exemplo, na posição ortostática). A inclinação da cabeça desloca o saco e o útero em algum ângulo entre as posições horizontal e vertical. A força da gravidade dos otólitos move a membrana do otólito em relação à superfície do epitélio sensorial. Os cílios, incrustados na membrana otolítica, dobram-se sob a influência da membrana otolítica que desliza ao longo deles. Se os cílios se curvarem em direção ao cinoci-

Lia, então há um aumento na atividade impulsiva; se estiver na outra direção do cinocílio, então a atividade impulsiva diminui. Assim, a função do saco e do utrículo é manter o equilíbrio estático e orientar a cabeça em relação à direção da gravidade. Equilíbrio durante a aceleração linear. Os pontos do utrículo e do saco também estão envolvidos na determinação da aceleração linear. Quando uma pessoa recebe inesperadamente um empurrão para frente (aceleração), a membrana otolítica, que tem uma inércia muito maior que o fluido circundante, é deslocada para trás pelos cílios da célula ciliada. Isso faz com que a entrada em sistema nervoso um sinal de desequilíbrio no corpo, e a pessoa sente que está caindo para trás. Automaticamente, a pessoa se inclina para frente até que esse movimento provoque uma sensação igualmente igual de queda para frente, pois a membrana otolítica, sob a influência da aceleração, retorna ao seu lugar. Neste ponto, o sistema nervoso determina um estado de equilíbrio adequado e interrompe a inclinação do corpo para frente. Portanto, os pontos controlam a manutenção do equilíbrio durante a aceleração linear.

Vias de projeção do aparelho vestibular

O ramo vestibular do VIII nervo craniano é formado pelos processos de aproximadamente 19 mil neurônios bipolares, formando um gânglio sensitivo. Os processos periféricos desses neurônios aproximam-se das células ciliadas de cada canal semicircular, utrículo e saco, e os processos centrais são enviados para os núcleos vestibulares da medula oblonga (Fig. 11.8A). Axônios células nervosas de segunda ordem estão associados à medula espinhal (medula vestibular, trato olivospinal) e sobem como parte dos fascículos longitudinais mediais até os núcleos motores dos nervos cranianos que controlam os movimentos oculares. Existe também uma via que transporta impulsos dos receptores vestibulares através do tálamo até o córtex cerebral.

O sistema vestibular faz parte de um sistema multimodal(Fig. 11.8B), incluindo receptores visuais e somáticos que enviam sinais aos núcleos vestibulares diretamente ou através dos núcleos vestibulares do cerebelo ou da formação reticular. Os sinais de entrada são integrados nos núcleos vestibulares e os comandos de saída afetam os sistemas de controle motor oculomotor e espinhal. Na Fig. 11-8B

Arroz. 11-8. A Vias ascendentes do aparelho vestibular(vista posterior, cerebelo e córtex cerebral removidos). B. Sistema multimodal de orientação espacial do corpo.

é mostrado o papel central e coordenador dos núcleos vestibulares, conectados por conexões diretas e de feedback com o principal receptor e sistemas centrais de coordenação espacial.